山東第一醫科大學陳小元團隊合作再取新進展

骨髓微環境中，腫瘤細胞與巨噬細胞之間的代謝-表觀遺傳共生關系，是多發性骨髓瘤發生免疫逃逸與治療耐藥的關鍵。

2026年4月21日，山東第一醫科大學/山東省腫瘤醫院陳小元、陸軍醫科大學張曦、DongXue共同通訊在ACS Nano在線發表題為“A Bone Marrow-Targeted Nanomodulator as a HistoneLactylationInhibitor for Reversing Immune Tolerance in Multiple Myeloma”的研究論文。該研究設計一種銅基納米調控劑NanoCURE，靶向糖酵解-乳酸-乳酰化調控軸，實現骨髓微環境的代謝與表觀遺傳雙重重編程。該納米體系將乳酸氧化酶（LOx）與硼替佐米（BTZ）共包載于腫瘤響應型銅離子納米組裝體中，可借助體內單核/巨噬細胞的靶向遞送途徑，實現骨髓特異性富集。

機制層面，NanoCURE作為多功能調控因子，一方面通過位點特異性結合直接阻斷組蛋白乳酰化，另一方面抑制上游Akt/mTOR/cMyc信號通路，從而打破代謝與表觀遺傳之間的正反饋環路。同時，NanoCURE可誘導活性氧大量蓄積，誘發線粒體功能障礙，進一步強化表觀遺傳干預效應。上述多重協同作用能夠有效瓦解多發性骨髓瘤賴以生存的代謝與表觀遺傳支持體系，逆轉巨噬細胞M2型免疫抑制極化表型，在原位異種移植小鼠模型中顯著提升蛋白酶體抑制劑的治療效果。此外，該納米制劑通過劫持單核細胞實現骨髓精準靶向富集，同時維持體內低銅水平，生物安全性優異，可保護正常造血功能完整性，無明顯臟器毒性。綜上，該研究構建了一種載體即藥物的新型平臺，靶向糖酵解-乳酸-乳酰化關鍵通路，實現病灶原位代謝-表觀遺傳-免疫三重重編程，為克服多發性骨髓瘤臨床治療耐藥提供了極具轉化價值的新策略。

另外，2026年3月2日，新加坡國立大學倪倩倩、山東第一醫科大學陳小元、吉林大學朱有亮共同通訊在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在線發表題為“Rational design of rigid mRNA folding architecture to enhance intracellular processing and protein production”的研究論文。該研究提出了一種金屬離子輔助的RNA折疊(MARF)策略，該策略影響RNA分子的整體折疊狀態。使用各種容易獲得的二價金屬離子，系統地調查了金屬離子如何影響mRNA折疊，并發現了可以增加蛋白質產量的特定金屬離子（點擊閱讀）。

多發性骨髓瘤（MM）是一類起源于骨髓微環境的惡性漿細胞克隆增殖性疾病，為發病率第二高的血液系統惡性腫瘤。近年來，單克隆抗體、免疫檢查點抑制劑與過繼性細胞治療等免疫療法持續改善了患者的總體生存期。但復發/難治性多發性骨髓瘤仍是臨床面臨的巨大難題，絕大多數患者最終會產生治療耐藥。大量研究證實，腫瘤細胞內在代謝紊亂與微環境外源性質重塑共同驅動多發性骨髓瘤進展及耐藥形成。骨髓瘤細胞糖酵解異常增強，造成乳酸大量蓄積，既誘導腫瘤惡性增殖，又在骨髓微環境中構建免疫抑制微生態。

在微環境層面，骨局部微信號可誘導腫瘤相關巨噬細胞極化為促癌M2表型，其中CXCR4/CXCL12軸介導的招募與重編程作用尤為關鍵。M2型巨噬細胞可分泌多種免疫抑制型細胞因子，加速骨髓瘤進展并削弱治療應答。骨髓瘤細胞與免疫細胞間的共生作用，最終促成骨髓免疫抑制微環境的形成。髓瘤細胞可通過與腫瘤相關巨噬細胞等基質細胞的胞間互作實現免疫逃逸。腫瘤相關巨噬細胞是骨髓免疫抑制微環境的核心組分，借助細胞間信號交流進一步協助腫瘤逃避免疫監視。

除調控代謝穩態外，乳酸也是骨髓微環境中免疫調控與細胞間通訊的關鍵分子。值得關注的是，乳酸可作為組蛋白乳酰化的修飾底物。組蛋白乳酰化是一種新發現的表觀遺傳調控方式，可持續強化腫瘤免疫逃逸、促進巨噬細胞M2型極化。上述生物學過程存在緊密的雙向交聯：組蛋白乳酰化可上調cMyc、Akt/mTOR等關鍵通路，進一步促進乳酸合成，形成代謝—表觀遺傳正反饋環路，長期維持難以逆轉的骨髓免疫抑制狀態。該團隊前期臨床研究也證實，多發性骨髓瘤患者外周乳酸水平顯著高于健康人群，表明乳酸既是潛在臨床標志物，也是極具價值的治療靶點。此外，乳酰化修飾可直接推動巨噬細胞M2極化，削弱機體抗腫瘤免疫。

鑒于乳酸在代謝重編程與表觀遺傳修飾中的雙重核心作用，靶向干預糖酵解—乳酸—乳酰化級聯通路，有望逆轉骨髓免疫抑制微環境介導的治療耐藥。現階段主流調控策略多依托納米載體遞送代謝酶、糖酵解抑制劑及表觀遺傳調控藥物（如HDAC、DNMT抑制劑），以優化藥物體內動力學性質與穩定性。但此類載體多為生物惰性材料，缺乏主動調控活性。同時，受骨髓血液屏障與局部低灌注限制，藥物向骨髓的高效靶向遞送仍面臨巨大瓶頸。因此，亟需開發具備生物活性的納米組裝體系，原位調控骨髓微環境代謝與表觀遺傳紊亂，打破免疫抑制環路、恢復腫瘤藥物敏感性。

圖1NanoCURE多層次調控代謝-表觀遺傳-免疫軸以重塑骨髓微環境（摘自ACS Nano）

基于過渡金屬離子在酶催化與染色質重塑中的生物學功能，該研究提出科學假設：銅離子可作為組蛋白乳酰化的天然抑制劑。已有研究表明，銅離子能夠特異性結合組蛋白H4關鍵氨基酸殘基，抑制組蛋白乙酰化修飾。依托這一理論基礎，作者利用銅離子的催化特性與表觀遺傳抑制活性，構建銅基納米調控劑NanoCURE，用于阻斷多發性骨髓瘤免疫抑制環路。該納米體系共負載乳酸氧化酶與臨床一線蛋白酶體抑制劑硼替佐米，協同增強抗骨髓瘤療效。表面修飾透明質酸?阿侖膦酸鈉復合物，借助HA?CD44相互作用劫持體內循環單核/巨噬細胞，并通過阿侖膦酸鈉靶向富集與CXCR4/CXCL12趨化作用，實現骨髓精準歸巢。

在腫瘤微環境響應激活后，釋放的銅離子可發揮類谷胱甘肽過氧化物酶活性，消耗胞內谷胱甘肽；同時通過類過氧化物酶反應催化過氧化氫生成具有細胞毒性的羥基自由基。另一方面，乳酸氧化酶可原位降解過量乳酸，減少組蛋白乳酰化的修飾底物。該體系從多維度打破代謝?表觀遺傳惡性循環：乳酸氧化酶通過底物耗竭間接抑制乳酰化，游離銅離子高親和力結合組蛋白H3殘基實現直接靶向抑制；同時同步阻斷Akt/mTOR/c?Myc信號軸，逆轉乳酰化介導的糖酵解相關基因異常高表達。綜上，NanoCURE可高效阻斷糖酵解?乳酸?乳酰化級聯反應，將骨髓免疫抑制微環境重塑造為免疫活化微環境，為克服多發性骨髓瘤治療耐藥提供一種高效、精準的新型靶向干預策略。

參考消息：

https://doi.org/10.1021/acsnano.5c21396