Nature子刊：誘導衰老細胞鐵死亡，開發新型抗癌療法

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老細胞會推動個體的衰老進程以及年齡相關病理變化，包括癌癥。因此，選擇性殺死衰老細胞的藥物——Senolytics（衰老細胞清除劑）具有廣泛的治療潛力。

2026 年 4 月 24 日，帝國理工學院的研究人員在 Nature 子刊Nature Cell Biology上發表了題為：Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability 的研究論文。

該研究從親電化合物庫中篩選發現了一組具有廣泛衰老細胞清除活性的氯乙酰胺類化合物（SCLA1-4），并確定了GPX4是其作用靶點。該研究進一步發現，衰老細胞實際上處于鐵死亡啟動狀態，表現出高水平的氧化應激和細胞內 Fe2+，但它們同時上調了 GPX4 表達水平以防止氧化脂質積累，從而阻止了鐵死亡的發生。使用 SCLA1-4 或 GPX4 抑制劑能夠選擇性誘導衰老細胞的鐵死亡，從而清除衰老細胞。在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌模型中，將抗癌療法與 GPX4 抑制劑聯合使用可消除衰老腫瘤細胞。

總的來說，這項研究表明，衰老細胞依賴 GPX4 來防止鐵死亡，而 GPX4 抑制劑能夠殺死衰老細胞。這為衰老以及癌癥等衰老相關疾病的治療帶來了新的思路和治療靶點。

衰老細胞：既是“衛士”，也是“禍根”

我們的細胞在遭受損傷或癌變風險時，會啟動一種保護機制——細胞衰老（Cell Senescence），它們會永久退出細胞周期，停止分裂，以防止有害細胞擴散，限制纖維化和癌癥的發生，這原本是身體的自我保護。

然而，這些衰老細胞并不會乖乖死去。它們長期滯留在組織中，分泌大量炎性因子，破壞周圍環境，就像體內的“僵尸細胞”，反而驅動著機體的衰老和多種疾病的發生。因此，選擇性清除衰老細胞的藥物（Senolytics），有望延長壽命和健康壽命，被視為治療包括癌癥在內的年齡相關疾病的明星策略。

大海撈針：鎖定新型衰老細胞清除劑

為了找到能精準狙殺衰老細胞的新武器，研究團隊進行了一次大規模的“大海撈針”式篩選。他們測試了一個包含 10480 種親電化合物（Electrophilic compound）的龐大化合物庫。

為什么是親電化合物？這類化合物能像“魔術貼”一樣，與蛋白質上的特定氨基酸（例如半胱氨酸）形成穩定的共價鍵，從而高效抑制靶點蛋白的功能，是近年來藥物研發的熱門方向。

研究團隊在多種誘導衰老的細胞模型中進行篩選，最終從親電化合物庫中找到了 38 個能夠選擇性殺死衰老細胞的候選化合物。其中，有 4 個結構相似的氯乙酰胺類化合物（簡稱 SCLA1-4） 表現尤為突出，它們能高效、選擇性清除由化療藥、靶向藥誘導產生的多種衰老細胞，包括肺癌細胞、黑色素瘤細胞、前列腺癌細胞和乳腺癌細胞。

揭秘靶點：GPX4——衰老細胞的“生命線”

這些氯乙酰胺化合物是如何工作的？它們的靶點是什么？研究團隊通過基于活性的蛋白質分析結合功能檢測，確定了谷胱甘肽過氧化物酶GPX4是這些化學物的作用靶點。

而GPX4是細胞抵抗鐵死亡的核心衛士。鐵死亡是一種鐵依賴性的、由脂質過氧化驅動的細胞死亡方式。該研究發現，衰老細胞其實處于一個非常危險的“走鋼絲”狀態：

• 高危環境：它們內部活性氧（ROS）水平很高，亞鐵離子（Fe2?）大量積累，脂質代謝也發生改變，這些都為鐵死亡的發生準備了充足“燃料”。

• 緊急加固：為了不讓自己墜入鐵死亡的深淵，衰老細胞大幅上調了 GPX4 表達水平，GPX4 作為一種谷胱甘肽過氧化物酶，能夠及時清除脂質過氧化物，防止細胞鐵死亡。

而 SCLA 化合物以及已知的 GPX4 抑制劑（例如 RSL3），正是通過結合并抑制 GPX4，導致脂質過氧化失控，從而選擇性地引導衰老細胞走向鐵死亡。該研究還發現，使用鐵死亡抑制劑（例如 Ferrostatin-1）可以完全挽救 SCLA 化合物引起的衰老細胞死亡。

強強聯合：抗癌治療的新助攻

更令人振奮的是，這項研究發現了 GPX4 抑制劑的潛在治療價值——清除衰老的癌細胞。

在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，將 GPX4 抑制劑與常規抗癌療法（例如化療、靶向藥）聯用，能夠更有效地清除由治療誘導產生的衰老的癌細胞，從而防止癌癥復發。這意味著，未來或許可以在化療或放療后，使用 GPX4 抑制劑作為輔助手段，更徹底地清除治療后的癌細胞，改善癌癥治療效果，防止癌癥復發。

總的來說，這項研究不僅發現了一類全新的 Senolytic 化合物，更揭示了一個深刻的生物學原理：衰老細胞通過上調 GPX4 來抵御其內在的鐵死亡傾向，而這恰恰成了它們可以被精準攻擊的“阿喀琉斯之踵”。

靶向 GPX4 誘導鐵死亡，為開發抗衰老、治療年齡相關疾病以及提高癌癥療效提供了全新的策略和方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01921-z