莊小威最新Cell論文：繪制出首個“嗅覺地圖”

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嗅覺線索的探測對于識別食物、捕食者以及社交互動至關重要。例如，狗狗能通過聞嗅來識別朋友和敵人，老鼠能通過氣味判斷同伴的情緒狀態，這一切都源于嗅覺系統精妙的空間編碼機制。

2026 年 4 月 28 日，哈佛大學莊小威教授等在Cell期刊發表了題為：Spatial organization and detection of social odors in mouse primary olfactory system 的研究論文。

該研究利用MERFISH這種空間分辨率極高的轉錄組成像技術，在單細胞水平上全景式地繪制了小鼠主嗅覺上皮（MOE）和嗅球（OB）中嗅覺受體（OR）的表達圖譜，實現了對嗅覺受體基因庫表達的全面量化，并發現 MOE 中沿兩個軸（中央至外周和頂端至基底）存在感覺神經元分布的典型梯度。

這項研究不僅是一張詳盡的“嗅覺系統分子地圖”，更重要的是，它揭示了這張地圖的繪制規則——從鼻腔上皮到大腦嗅球，存在著嚴格且可預測的空間拓撲投射關系，這種關系構成了嗅覺編碼的物理基礎，是理解嗅覺感知如何從分子事件轉化為行為反應的關鍵一環。

技術突破：給每個嗅覺神經元“上戶口”

要理解這項研究，首先要了解MERFISH（multiplexed error-robust fluorescent in situ hybridization）技術。這是一種單細胞轉錄組成像方法，能夠在組織內對數千個基因進行精確定位和定量。研究團隊對這項技術進行了兩項關鍵改進：針對嗅覺受體基因高度相似的編碼序列，他們設計了針對非翻譯區的探針；同時采用分裂探針和多重分支 DNA 擴增技術，大大提高了檢測靈敏度。

通過這項技術，研究團隊對 13 只小鼠的嗅覺上皮進行了全面成像，涵蓋了約 1100 個嗅覺受體（OR）和 10 個痕量胺相關受體（TAAR）受體，構建了迄今為止最完整的嗅覺受體表達圖譜。

兩大發現：嗅覺系統的“經緯度”坐標

發現一：嗅覺上皮中的“環狀”組織結構

研究團隊發現，嗅覺感覺神經元在嗅覺上皮中并非隨機分布，而是形成了高度有序的環狀結構。這些神經元從嗅覺上皮的中心向外周呈連續梯度分布，就像樹木的年輪一樣層層展開。更令人驚訝的是，這種環狀分布是連續的，難以劃分明確的區域邊界。只有少數被稱為“非典型區”的受體群脫離了這種連續分布模式，局限在嗅覺上皮的特定中間區域。

發現二：從嗅覺上皮到嗅球的“鏡像映射”

當研究團隊追蹤這些神經元如何投射到嗅球時，發現了更加精妙的對應關系——

• 嗅覺上皮中的中央-外周梯度對應嗅球中的背腹軸（從上到下）；

• 嗅覺上皮中的頂端-基底梯度（從內到外）對應嗅球中的前后軸（從前到后）。

簡單來說，嗅覺上皮中的“地理位置”信息被精確地傳遞到了嗅球中，形成了類似地圖投影的對應關系。這種映射在左右半球之間呈現驚人的鏡像對稱性，投影位置的平均誤差僅約 250 微米，相當于 3 個腎小球直徑的距離。

功能意義：不同氣味的“分區處理”

這項研究最引人注目的發現是社交氣味和捕食者氣味激活了不同空間區域的嗅覺感覺神經元。

通過將 MERFISH 與單分子熒光原位雜交技術結合，研究團隊檢測了神經元活動標記物 Egr1 的表達，發現不同生理相關氣味（例如社交氣味和捕食者氣味）會激活嗅覺上皮和嗅球中不同的空間區域。

這意味著，嗅覺系統不僅能夠檢測氣味的存在，還能通過空間編碼來區分氣味的類型和意義。社交氣味可能激活一套特定的神經元群，而捕食者氣味則激活另一套，這種“分區處理”機制可能是動物快速識別環境威脅和社交機會的基礎。

機制探索：基因與空間的關聯

研究團隊進一步探索了這種空間組織的潛在機制：

1、基因組位置的影響：位于相近基因組位置的嗅覺受體傾向于在嗅覺上皮的同一環狀區域表達；

2、序列相似性的作用：序列相似的嗅覺受體在空間分布上更接近；

3、增強子的調控：靠近已知增強子的嗅覺受體由更多數量的嗅覺感覺神經元表達；

這些發現支持了一個模型：具有相似序列的嗅覺受體基因和/或共享鄰近調控序列，使得這些受體能夠在空間上被共同調控。

科學意義與未來展望

這項研究的意義不僅在于揭示了嗅覺系統的空間組織原理，更在于：

1、提供了完整的分子圖譜：首次構建了近乎完整的嗅覺受體在嗅覺上皮和嗅球中的表達圖譜；

2、連接了結構與功能：將嗅覺受體的空間分布與其功能特性（如對社會性氣味的響應）聯系起來；

3、為神經環路研究奠定基礎：為理解嗅覺信息如何在大腦中進一步處理提供了空間框架

未來，這一研究框架可以擴展到更多物種，甚至人類嗅覺系統的研究。同時，進一步繪制轉錄因子結合位點和增強子-啟動子相互作用的圖譜，將有助于建立嗅覺受體空間調控的完整模型。

總的來說，這項研究讓我們對嗅覺系統有了全新的認識：它不僅僅是一個簡單的氣味檢測器，而是一個高度組織化的空間編碼系統。就像城市中的不同區域承擔不同功能一樣，嗅覺系統中的不同“區域”專門處理不同類型的氣味信息。這種精密的“地理編碼”機制，可能是動物在復雜環境中快速做出生存決策的關鍵。從尋找食物、識別天敵到社交互動，嗅覺系統的空間組織為這些行為提供了神經基礎。

隨著技術的進步，我們或許能夠更深入地理解人類嗅覺的奧秘，甚至開發出基于嗅覺原理的新一代人工智能感知系統。這項研究不僅增進了我們對大腦如何感知世界的理解，也為未來的神經科學研究和應用開辟了新的方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00389-2