氨基觀察-創(chuàng)新藥組原創(chuàng)出品

作者 | 沙曉威

在公布極具BIC潛力的臨床結(jié)果后，Erasca公司股價(jià)反而暴跌48%。

4月27日，Erasca公布了其潛在BIC泛RAS分子ERAS-0015在RAS突變實(shí)體瘤患者中的1期臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在20例二線胰腺導(dǎo)管腺癌患者中，uORR達(dá)到40%；在16例經(jīng)≥2線治療的NSCLC患者中，uORR則是達(dá)到75%。從療效上看，已顯著優(yōu)于Revolution的RMC-6236。

但這樣優(yōu)異的療效信號(hào)卻被一例死亡事件打斷。一名轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者在接受ERAS-0015治療一個(gè)月后，發(fā)生嚴(yán)重肺炎并最終死亡。市場(chǎng)很快做出反應(yīng)，Erasca股價(jià)在公布數(shù)據(jù)后迅速“腰斬”。

另一層壓力則源于ERAS-0015的專利及商業(yè)機(jī)密爭(zhēng)議。近期Revolution通過(guò)律師函質(zhì)疑Erasca對(duì)臨床前數(shù)據(jù)的“不當(dāng)比較”，以及侵犯專利權(quán)的指控。雖然相關(guān)指控尚未得到證實(shí)，但市場(chǎng)波動(dòng)已經(jīng)出現(xiàn)，甚至波及到其他同類產(chǎn)品。

從安全性風(fēng)險(xiǎn)到專利爭(zhēng)議，市場(chǎng)的反應(yīng)表明，在pan-(K)RAS這樣一個(gè)預(yù)期不斷拉滿的賽道上，任何風(fēng)吹草動(dòng)，都有可能導(dǎo)致“崩盤”。

RMC-6236挑戰(zhàn)者來(lái)了

這場(chǎng)由RMC-6236掀起的Pan-RAS風(fēng)暴中，Erasca是最大的“受益者”之一。

此次暴跌之前，Erasca剛剛經(jīng)歷了一輪估值飆升，年初以來(lái)股價(jià)漲幅超過(guò)600%。核心在于，投資者認(rèn)為ERAS-0015在臨床前和早期臨床試驗(yàn)，展示出了BIC的潛力。

臨床前模型顯示，ERAS-0015對(duì)多種RAS改變細(xì)胞系顯示出更強(qiáng)抑制活性，且CYPA結(jié)合親和力提升約8–21倍。在體內(nèi)小鼠模型中僅需RMC-6236約1/10–1/5劑量就可達(dá)到相當(dāng)腫瘤抑制效果。且ERAS-0015在體內(nèi)表現(xiàn)出更高的暴露量、更長(zhǎng)半衰期及生物利用度。

進(jìn)入I期臨床后，其臨床表現(xiàn)同樣強(qiáng)化了這一預(yù)期：8 mg低劑量水平即觀察到客觀緩解信號(hào)，早期數(shù)據(jù)報(bào)告2例NSCLC患者治療后PR及1例待確認(rèn)PR。

同時(shí)，在所有劑量水平均未出現(xiàn)劑量限制性毒性，整體不良事件以低級(jí)別為主，安全性表現(xiàn)良好。

此次公布的臨床數(shù)據(jù)，則進(jìn)一步驗(yàn)證了ERAS-0015的療效實(shí)力。在20例二線胰腺癌患者中，uORR達(dá)到40%；在16例經(jīng)≥2線治療的NSCLC患者中，uORR則是達(dá)到75%。對(duì)比Revolution的RMC-6236優(yōu)勢(shì)明顯，后者在二線PDAC患者中ORR為30%。

Erasca CEO Jonathan Lim甚至在電話會(huì)十分激動(dòng)地表示：ERAS-0015的早期臨床數(shù)據(jù)表明，基于在療效方面及在所有5個(gè)安全性和耐受性屬性方面都顯示出差異化，具有實(shí)現(xiàn)范式轉(zhuǎn)變情景的潛力。

然而，一系列BIC的療效信號(hào)卻被一例死亡事件打破。

一例患者死亡

起初，Erasca并未將這例死亡案例事件作為核心安全性披露，而是在后續(xù)分析師溝通中才被外界得知。

一名既往接受過(guò)大量治療，患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者在接受ERAS-0015用藥后一個(gè)月因3級(jí)肺炎就診。就診治療期內(nèi)停用ERAS-0015，并給予大量激素和英夫利昔單抗治療，后期患者主動(dòng)放棄支持性治療，最終因肺炎去世。

在臨床數(shù)據(jù)電話會(huì)上，Erasca CEO Jonathan Lim表示：“研究者直接告訴我們，他認(rèn)為如果患者繼續(xù)接受姑息治療，結(jié)果可能會(huì)不同。”

盡管Erasca對(duì)于患者死亡原因給出了解釋，也表示這不會(huì)引起廣泛的安全性擔(dān)憂。然而，這并沒(méi)有消除市場(chǎng)疑慮，相反，其股價(jià)應(yīng)聲暴跌。4月28日暴跌48.3%，次一交易日，再次下跌近8%。

Evercore ISI分析師Jon Miller認(rèn)為，患者的死亡是股價(jià)下跌的潛在原因。也有分析師表示，雖然這起死亡事件“很可能是一個(gè)復(fù)雜病例中的孤立事件，但它給原本良性的安全敘述帶來(lái)了緊張氣氛，并引發(fā)了關(guān)于歸因和報(bào)告一致性的問(wèn)題”。

當(dāng)然，基于強(qiáng)大的療效數(shù)據(jù)支撐，仍有華爾街分析師認(rèn)為，市場(chǎng)反應(yīng)過(guò)度。畢竟，這名患者自身具備多個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)背景因素，PDAC晚期、肺部腫瘤負(fù)擔(dān)、既往肺部操作。這樣的患者背景，放大了藥物風(fēng)險(xiǎn)，且患者在癥狀尚未緩解時(shí)便主動(dòng)終止治療。

不過(guò)，這的確向市場(chǎng)發(fā)出了提醒，在完整試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布前，尚難以準(zhǔn)確判斷ERAS-0015引發(fā)肺炎的真實(shí)發(fā)生率。

理想的RAS靶向分子需要整合三個(gè)關(guān)鍵屬性：高效力、更低的臨床活性劑量、更寬的治療窗口。這也是Erasca強(qiáng)調(diào)ERAS-0015與RMC-6236的差異化優(yōu)勢(shì)所在。

正如前文所說(shuō)，ERAS-0015的CypA結(jié)合親和力更強(qiáng)，然而，這在腫瘤組織中是優(yōu)勢(shì)，在肺組織中卻可能意味著,更深的信號(hào)壓制和更窄的安全窗口。

一個(gè)值得關(guān)注的信號(hào)是，Revolution在RMC-6236的臨床方案中排除了有既往肺炎史的患者入組。ERAS-0015后續(xù)的安全性表現(xiàn)，也需要繼續(xù)跟蹤。

能夠確定的是，在pan-(K)ras這一擁擠且預(yù)期不斷拉滿的賽道上，市場(chǎng)情緒在療效樂(lè)觀與安全性擔(dān)憂之間轉(zhuǎn)變迅速。

另一重風(fēng)險(xiǎn)

當(dāng)前市場(chǎng)討論的另一核心變量，是圍繞ERAS-0015的專利與商業(yè)機(jī)密爭(zhēng)議。

4月27日，Revolution Medicines向Erasca發(fā)去律師函。

Revolution在律師函中控訴了Erasca以下3點(diǎn)：

ERAS-0015與RevMed的美國(guó)專利號(hào)12,409,225（“‘225專利”）中所述的某些組合物“實(shí)質(zhì)等同”，并根據(jù)等同原則，ERAS-0015侵犯了“225專利”

第三方盜用了RevMed與ERAS-0015相關(guān)的專利的商業(yè)秘密，并聲稱Erasca作為被許可人，應(yīng)根據(jù)商業(yè)秘密法承擔(dān)責(zé)任；

Erasca在公開(kāi)披露中不當(dāng)比較了ERAS-0015和RMC-6236的臨床前數(shù)據(jù)。

Erasca迅速回應(yīng)，認(rèn)為這些指控“毫無(wú)根據(jù)，并將予以堅(jiān)決反駁。”并且，Erasca展示的ERAS-0015的結(jié)構(gòu)，并沒(méi)有落在Revolution的專利里。

盡管事件尚未進(jìn)一步明確，ERAS-0015是否構(gòu)成侵權(quán)尚無(wú)定論，但市場(chǎng)已經(jīng)做出反應(yīng)。

ERAS-0015和RMC-6236結(jié)構(gòu)的確很像，核心區(qū)別點(diǎn)是ERAS-0015使用了橋環(huán)結(jié)構(gòu)。而Revolution此次所主張的“等同原則”，指的是以實(shí)質(zhì)相同之方式，行實(shí)質(zhì)相同之功能，得實(shí)質(zhì)相同之結(jié)果，則為等同侵權(quán)。

只不過(guò)，業(yè)內(nèi)人士表示，這一點(diǎn)并不容易達(dá)成。后續(xù)雙方關(guān)于專利問(wèn)題以及商業(yè)機(jī)密的走勢(shì)，還有待觀察。

放眼整個(gè)KRAS賽道，全球已有超80條管線在研，中國(guó)藥企也深度參與其中。這一次的Revolution與Erasca的糾紛，也為市場(chǎng)敲響了警鐘。

畢竟，“225專利”保護(hù)范圍十分廣泛，其保護(hù)的是一類RAS抑制劑，這類RAS抑制劑靶向激活態(tài)RAS，通過(guò)人工合成配體介導(dǎo)RAS蛋白與廣泛表達(dá)的胞質(zhì)分子伴侶親環(huán)蛋白A結(jié)合，形成高親和力三元復(fù)合體，進(jìn)而在RAS蛋白上誘導(dǎo)產(chǎn)生全新結(jié)合口袋。

對(duì)于中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，更是要足夠重視專利問(wèn)題。畢竟，隨著越來(lái)越多創(chuàng)新藥企開(kāi)始走向國(guó)際，在這個(gè)過(guò)程中，國(guó)內(nèi)藥企被遭到海外藥企專利狙擊的機(jī)會(huì)，也會(huì)大大增加。

為了減少專利糾紛的出現(xiàn)，藥企能做的除了不去侵犯別人的專利，做出真正的創(chuàng)新技術(shù)、產(chǎn)品，還要提升自己對(duì)商業(yè)機(jī)密的保護(hù)意識(shí)，并深刻認(rèn)識(shí)到專利權(quán)的重要性以及中美專利制度的差別，保護(hù)好自己的技術(shù)專利。這樣才能真正做到有備無(wú)患。

當(dāng)然，在這個(gè)預(yù)期持續(xù)升溫的賽道上，Erasca的暴跌只是短期波動(dòng)，真正的分化仍將取決于后續(xù)的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)。隨著更多同類產(chǎn)品的加入，pan-(K)RAS賽道的分化也在加速。

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