近日，美國藥監(jiān)局批準了一種特殊的蛋白質(zhì)降解藥物——生物技術公司Arvinas的Veppanu，該藥通過靶向?qū)е卢F(xiàn)有療法耐藥的關鍵生物學驅(qū)動因素，為ESR1突變型ER+/HER2-晚期乳腺癌成人患者提供了一種新的治療選擇。

據(jù)Arvinas公司5月1日宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準Veppanu(vepdegestrant)口服片劑用于治療在至少接受過一線內(nèi)分泌治療后病情進展且經(jīng)FDA授權的檢測方法確診為雌激素受體陽性（ER+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、雌激素受體1（ESR1）突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。新聞稿中指出，Veppanu是首個獲得FDA批準的蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)，這是一種異雙功能蛋白降解劑療法。

值得注意的是，Veppanu是第三種口服選擇性雌激素受體降解劑，另外兩種為Menarini/Stemline公司的Orserdu和禮來公司的Inluriyo，分別于2023年1月和2025年9月獲批用于治療攜帶ESR1突變的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌。另外，羅氏公司研發(fā)的giredestrant有望成為第4種，其已向美國提交審批申請，用于類似的二線適應癥，預計將于12月18日前做出決定。

關于ESR1突變型ER+/HER2-晚期乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展都與雌激素受體信號通路有關。盡管內(nèi)分泌治療仍然是轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌治療的最重要部分，但接受內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑治療的患者中，高達40-50%存在ESR1突變，導致內(nèi)分泌耐藥和預后不良。這些患者通常病情進展迅速，一線治療后可選擇的治療方案有限。

Veppanu的作用機制

Vepdegestrant是一種異雙功能蛋白降解劑，可與ER和E3連接酶cereblon(CRBN)結(jié)合。這種相互作用導致ER發(fā)生降解級聯(lián)反應，通過CRBN介導的多聚泛素化和蛋白酶體降解，最終降低乳腺癌細胞中ER蛋白的水平。該藥可誘導野生型(WT)和突變型ER的降解，在體外抑制ER依賴性乳腺癌細胞系的增殖，并在WT和ESR1突變型乳腺癌模型中均表現(xiàn)出體內(nèi)抗腫瘤活性。

Veppanu的關鍵性試驗

批準基于評估了Veppanu療效和安全性的VERITAC-2(NCT05654623)研究。這是一項隨機、開放標簽、活性對照、多中心3期試驗，共納入624例ER陽性、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者，其中270例患者的腫瘤攜帶ESR1突變。這些患者在接受過1至2線內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進展，其中包括至少1線CDK4/6抑制劑治療。

輔助治療期間或治療結(jié)束后12個月內(nèi)發(fā)生的疾病進展計為晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的一線內(nèi)分泌治療。絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期女性及男性患者均接受促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑治療。如果患者曾接受過晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療，或在任何治療方案中使用過氟維司群，或者在最近一次內(nèi)分泌治療的前6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展，則將其排除在外。

患者按1:1的比例隨機分組，分別接受每日一次口服Veppanu 200mg（n=313），或在第1個療程的第1天和第15天以及之后每月一次肌注氟維司群500mg（n=311）。隨機分組按ESR1突變狀態(tài)（檢測到vs.未檢測到）和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（有vs.無）進行分層。ESR1突變狀態(tài)通過中心或本地檢測血液循環(huán)腫瘤脫氧核糖核酸(ctDNA)來確定?；颊呓邮苤委熤敝良膊∵M展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。

主要的療效評估指標是ESR1突變患者和總體人群的無進展生存期(PFS)，由盲法獨立中心審查確定。此外，其他療效指標還包括總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR），這些指標同樣由盲法中央評審機構進行評估。

結(jié)果顯示，在腫瘤攜帶ESR1突變的患者中，與氟維司群治療組（N=134）相比，Veppanu治療組（N=136）的無進展生存期顯著改善，將疾病進展或死亡風險降低43%?？偵嫫跀?shù)據(jù)尚不成熟，在進行無進展生存期分析時，該人群的死亡率為16%。

在腫瘤攜帶ESR1突變的患者中，Veppanu治療組無進展生存期事件發(fā)生率為58%，中位無進展生存期為5個月，而氟維司群治療組對應數(shù)值為71%和2.1個月。此外，Veppanu治療組患有可測量疾病的患者有97例，其客觀緩解率為19%，而氟維司群治療組為100例，客觀緩解率為4%，兩組均尚無完全緩解患者。

在總體人群中，Veppanu最常見的（≥10%）不良反應，包括實驗室異常，有白細胞減少、AST升高、肌肉骨骼疼痛、疲勞、血紅蛋白減少、中性粒細胞減少、ALT升高、堿性磷酸酶升高、惡心、血鉀降低、膽紅素升高、食欲下降、心電圖QT間期延長、血小板減少和便秘。

參考來源：‘Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer’，新聞稿。Arvinas, Inc.；2026年5月1日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導，請咨詢主治醫(yī)師。