中樞神經系統CNS藥物的開發，絕對是創新領域的老大難！

有數據有真相，CNS藥物從一期臨床到上市的平均成功率僅為5.9%（在所有治療領域中排名倒數第四），平均獲批時間長達11.1年（排名第三長）。

如果再細分到阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病領域，那戰況就更為慘烈。

幾十年來主流的治療假說一直專注于消除大腦中毒性蛋白質聚集體（如β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白等） 。然而過去五年，這一假說卻深陷論文撤稿、無數次臨床失敗及獲批藥物備受爭議的泥潭。

同時CNS是全球疾病負擔的主要原因，不僅對病人是一種極大的折磨，對病人的家屬們都是一項極重的負擔（這個懂得都懂）！

面對如此研發困境，如此強的未被滿足的臨床需求，CNS新藥研發的下一個突破口在哪？

胖貓之前的文章里其實多多少提到了這個方向上的靶點（JAK、TREM2、NLRP3），還是有一個方向可能會有點戲，靶向大腦免疫系統！

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CNS新藥研發之難！

大腦作為一個特殊器官，給新藥開發設置了重重路障。

血腦屏障BBB：這是一個極其嚴格的屏障系統，據估計，FDA批準的藥物中只有2%的小分子和不到1%的靜脈注射抗體能穿透它進入大腦。

組織復雜性與缺乏模型：大腦擁有數百億個神經元和數萬億個動態連接。

目前我們極度缺乏能準確模擬人復雜神經疾病的動物模型，大量在小鼠身上起效的藥物，在人體一測試根本不是那么回事兒。

不可逆損傷：成熟神經元不可再生。很多患者在出現明顯癥狀時，大腦已發生不可逆轉損傷。此時再用藥，為時已晚。

缺乏生物標志物：與腫瘤或免疫疾病不同，CNS疾病很難通過簡單的抽血來找到可靠的生物標志物，這讓臨床試驗不僅漫長，而且是盲猜！

02

資本退潮下的例外

因為上述的極高風險，在2009年至2014年間，各大MNC曾爆發過一波CNS管線的大撤退。

安進、輝瑞、阿斯利康等巨頭紛紛宣布削減甚至終止神經科學的早期研發。

然而，在安進2019年宣布退出神經研發的聲明中，有這樣一句極其引人注目的例外，“經過對研發管線的仔細評估……我們決定終止神經科學研究和早期開發項目，但以‘神經炎癥’為中心的項目除外。”

砍掉了絕大部分早期項目，卻唯獨給神經炎癥開了綠燈，這背后絕對有貓膩！

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從副產物到核心驅動力

過去普遍認為，大腦的神經炎癥只是蛋白質聚集（如淀粉樣蛋白斑塊）引發的副產物。

但現在的觀念正在發生深刻變化：神經炎癥不僅是結果，更是推動神經退行性變的核心驅動力和觸發因素！

大腦中存在兩類關鍵的原生免疫細胞，小膠質細胞和星形膠質細胞。在健康狀態下，它們負責清理碎片、修剪神經突觸。

但在AD或PD的大腦中，遺傳和環境因素導致這些細胞功能失調。

它們不僅不再清理垃圾，反而釋放大量炎癥因子，錯誤地攻擊健康的神經元。

這引發了一個可怕的炎癥-神經元死亡-更多炎癥的自我延續死循環。

同時，慢性炎癥還會破壞血腦屏障，讓外周免疫細胞趁虛而入，造成更大的破壞。

因此，如果能讓這些大腦免疫細胞冷靜下來，恢復穩態，就有可能從根本上阻斷疾病的惡化。

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靶向神經炎癥的領頭羊

目前，有多個藥物靶點（例如、、LRRK2、、NEK7、C1q、KCNK13、S1P-R）正在進行針對神經退行性疾病治療的臨床試驗。許多靶點的目的是減少慢性炎癥，并促使小膠質細胞和星形膠質細胞從過度激活的表型重定向為穩態表型。

其中幾款候選藥物值得關注：

（1） TYK2/JAK1 抑制劑：Biohaven的BHV-8000

這個項目的聰明之處在于借力打力。JAK1和TYK2靶點已經在自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎）中被充分驗證。

上面那個圖還挺直觀的，帕金森病的惡化是由大腦（中樞神經）和身體（外周免疫）共同驅動的“炎癥惡性循環”造成的。

無論是腦內還是體外釋放的炎癥因子，最終都必須通過激活 TYK2/JAK1 這一核心信號樞紐來發揮破壞作用。

BHV-8000 通過精準阻斷 TYK2/JAK1 靶點，強行打破了這一死循環，實現了對中樞和外周炎癥的雙重打擊，有望從根本上遏制疾病進展。

目前該項目在I 期臨床數據展現出了極高的安全性、超強的穿透力和完美的24小時長效覆蓋。

（2） TREM2 激動劑：賽諾菲的6億美元重注

TREM2是小膠質細胞表面的一個受體，它的變異是阿茲海默癥最強的遺傳風險因素之一。

激活它，可以促進小膠質細胞吃掉有害蛋白斑塊。

雖然此前多家抗體藥物在該靶點上折戟（因為可溶性TREM2會像誘餌一樣消耗掉抗體），但2025年諾菲斥資6億美元收購了，獲得了其處于I期臨床的口服小分子TREM2激動劑。

這個靶點目前沒啥管線，有興趣的小伙伴可以沖一把。

（3） LRRK2 抑制劑：巨頭云集

LRRK2激酶的過度激活會阻礙腦內廢物的清除，導致有害蛋白積累并引發炎癥。

目前針對這個靶點，已經有各種不同的modality的玩家進場了啊。Biogen、Arvinas、Ionis，這些不同領域的佼佼者都已經在這個靶點上排兵布陣了。

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破局之道

靶向神經炎癥為整個行業提供了一套極具可行性的新戰術思維。

抄免疫藥物的作業，CNS藥物開發可以大量借用自身免疫/腫瘤免疫領域過去三十年積累的靶點知識和生物標志物。

研究發現，外周免疫信號在穿過受損的血腦屏障時也會加劇腦部疾病。

這意味著，未來或許可以通過在外周抑制免疫反應來治療CNS疾病，從而徹底繞開BBB這個大難題。

一旦調節腦內免疫穩態的機制被驗證，可能不僅能用于AD和PD，還可能造福多發性硬化癥、甚至自閉癥譜系障礙等廣大患者群體。

這聽起來有點令人興奮但懸在頭頂的終極問題是阻斷炎癥反饋循環，是只能減緩疾病，還是能真正逆轉損傷、促進神經再生？

這還需要更多數據來解答這個問題。

可以肯定的是，一旦神經炎癥這一治療假說在晚期臨床中取得決定性勝利，將徹底改寫神經退行性疾病的治療格局。

大有引爆CNS賽道的下一個黃金十年的潛力。