上海
可能很多人有過這樣的經歷：辛辛苦苦減掉了十幾斤，可一旦稍微放松飲食控制，體重就像坐了過山車一樣迅速反彈。
過去，我們常常將這種現象歸咎于“意志力不夠堅定”或“管不住嘴”。然而，來自英國、愛爾蘭、意大利等多國高校的研究團隊發表于EMBO Reports的一項最新研究發現，肥胖會在免疫細胞上留下表觀遺傳記憶，即使體重已經恢復正常，這些細胞仍然記得自己曾經“胖過”，并持續推動著炎癥反應，讓人更難維持健康狀態。
DOI：10.1038/s44319-026-00765-w
減肥成功后，免疫系統沒有同步恢復
研究團隊首先將4周大的雌性小鼠分為如下幾組：對照組一直吃正常飲食，肥胖組一直吃高脂飲食，還有幾組作為“恢復組”，先吃8周高脂飲食誘導肥胖，然后換回正常飲食，分別恢復6周或12周。
結果，在恢復正常飲食6周的小鼠中，雖然它們的體重已經回落，腹部脂肪也顯著減少，但它們的CD4+效應記憶T細胞（Tem）卻依然保持著肥胖組那種“易燃易爆炸”的炎癥狀態。這些細胞的表面高表達CXCR3和LFA1這兩個與炎癥反應相關的分子。
體重下降后，促炎效應記憶T細胞（Tem）無法輕易恢復到穩態
不過，這種“免疫記憶”并非是永久性的。當恢復正常飲食到12周時，Tem的反應逐漸恢復了正常。換算一下，這段“免疫遺忘”的時間跨度，大約相當于人類的5-10年。
這也意味著，哪怕減肥成功，免疫系統可能還需要將近十年的時間，才能真正擺脫肥胖曾經帶來的影響。這期間，我們依然處于一種低度的慢性炎癥狀態，更容易受到代謝性疾病的侵擾，也更可能在體重的拉鋸戰中敗下陣來。
三個人類隊列驗證
這些結論究竟是否適用于人類呢？于是，研究者又招募了三組不同特征的人類受試者，進行了驗證。
第一組是接受了GLP-1受體激動劑司美格魯肽治療的肥胖患者。這些患者的平均BMI高達45.4 kg/m2，屬于重度肥胖。在用藥6個月后，他們的體重和BMI都出現了顯著的下降。然而，他們外周血中Tem細胞的比例和炎癥表型并沒有因為體重的下降而發生而發生顯著改變。
第二組是Alstr?m綜合征患者。這是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，患者會早發肥胖和嚴重的胰島素抵抗。與健康對照組相比，這些患者的血液中Tem細胞的比例顯著升高。
第三組是一項隨機對照運動試驗的參與者。他們進行了為期10周的結構化運動訓練，但運動并未顯著改變他們的體重、BMI或體脂率。并且，在沒有減重的情況下，單純的運動沒有對脂肪組織和血液中的Tem細胞產生顯著影響。
也就是說，無論是藥物減重、運動鍛煉，還是先天代謝異常，只要肥胖的狀態曾經存在，T細胞似乎就“記住了”這一切，不會因為體重的短期正?；p易改變自己的行為模式。
司美格魯肽減重和運動干預，都未能讓肥胖患者的促炎效應記憶T細胞恢復穩態
甲基化鎖住肥胖記憶
這種頑固的“免疫記憶”到底是如何形成的？
進一步的分析指向了表觀遺傳調控，尤其是DNA甲基化這一類“分子開關”。研究者對不同狀態下的CD4+ T細胞進行了全基因組掃描，他們發現：即使體重已經恢復正常，記憶T細胞的甲基化模式，依然更接近肥胖時期。
順著這條線索往下，他們鎖定了一部分處于低甲基化狀態，更容易被持續激活的基因。STK26就在其中，它相當于調控自噬的“油門”。當STK26表達上調時，會通過調節相關蛋白促進自噬過程持續活躍，讓細胞維持在一種更“敏感”的反應狀態。
肥胖通過DNA甲基化修飾，給CD4?記憶T細胞打上“持久印記”
為了驗證STK26是不是這一切的“罪魁禍首”，研究團隊構建了STK26基因敲除小鼠。當這些小鼠被喂食高脂飲食時，與正常小鼠相比，它們的炎癥性CD4+T細胞的擴增被顯著抑制了。
STK26是肥胖誘導促炎效應記憶T細胞（Tem）擴增和自噬激活的核心調控因子
從機制上來說，肥胖狀態下升高的飽和脂肪酸，尤其是棕櫚酸，會改變CD4? T細胞膜的生物物理特性，進而引發全基因組范圍的DNA甲基化異常。與此同時，棕櫚酸所激活的異常T細胞還會反過來影響代謝過程，促進脂肪生成并干擾胰島素信號通路，使機體逐漸進入免疫與代謝相互擾動的狀態。最終，這種長期的雙向影響會導致免疫穩態恢復顯著滯后，成為體重易反彈的重要分子機制之一。
總體而言，上述研究解釋了為什么減肥如此難以維持，為什么“易胖體質”可能真的存在。原來，免疫細胞可能記得我們曾經的放縱，并且在長達數年的時間里持續“報復”代謝健康。那些經歷了減肥-復胖循環的人，并不是意志力薄弱，而是他們的免疫系統深處，有一道短期內無法抹去的“疤痕”。
當然，這道疤痕并非完全不可逆轉。研究者發現的 STK26這一關鍵分子，也為未來的藥物干預提供了極具潛力的靶點。
注：上述研究缺乏減重5-10年的人類長期隨訪隊列，分析主要基于小鼠模型，在人類中的普適性仍需進一步驗證。
參考資料：
[1]Niven, J., Kucuk, S., Gope, A. et al. DNA methylation-mediated memory of obesity in CD4 T lymphocytes perpetuates immune dysregulation. EMBO Rep (2026). https://doi.org/10.1038/s44319-026-00765-w
來源 | 梅斯學術
撰文 | JY
編輯 | 目兮
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