今天胖貓寫一個(gè)近年備受矚目的靶點(diǎn)Orexin Receptor 2 (OX2R)。

它不僅為發(fā)作性睡病1型，NT1患者嗜睡問題帶來革命性突破，更展現(xiàn)出向其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病拓展的巨大潛力！

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嗜睡癥與食欲素缺失

發(fā)作性睡病1型并非簡單的犯困，是一種嚴(yán)重慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病！

疾病核心特征包括：

白天過度嗜睡，在任何場合都可能突然陷入無法控制睡眠，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、工作和生活；

猝倒是NT1的標(biāo)志性癥狀，患者在強(qiáng)烈情緒（如大笑、憤怒、驚訝）刺激下，會(huì)出現(xiàn)肌肉張力突然喪失，導(dǎo)致身體無力甚至癱倒，但意識(shí)清醒。

其他伴隨癥狀還可能包括睡眠麻痹、入睡前幻覺和夜間睡眠紊亂等。

研究發(fā)現(xiàn)病理根源是 大腦中下丘腦泌素神經(jīng)元的選擇性喪失導(dǎo)致的食欲素（Orexin）靜默 。

食欲素是一種重要神經(jīng)肽，由特定神經(jīng)元產(chǎn)生，在大腦中扮演維持覺醒、調(diào)節(jié)警覺性和穩(wěn)定睡眠-覺醒周期的關(guān)鍵角色，是大腦的清醒開關(guān)。

對(duì)于NT1患者而言，食欲素神經(jīng)元的不可逆損傷，導(dǎo)致了腦脊液中食欲素水平的嚴(yán)重不足或完全缺失（≤110 pg/mL），大腦清醒開關(guān)因此失靈。

傳統(tǒng)治療策略使用中樞興奮劑、抗抑郁藥或羥丁酸鈉，多為對(duì)癥治療。

這些雖能一定程度上緩解癥狀，但無法根本解決食欲素缺乏問題，且常伴有副作用（如心血管風(fēng)險(xiǎn)、成癮性）和患者依從性不佳的挑戰(zhàn)。

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OX2R靶點(diǎn)介紹

食欲素通過兩種G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用：Orexin Receptor 1 (OX1R) 和 Orexin Receptor 2 (OX2R)。

研究表明OX2R尤其在促進(jìn)覺醒和抑制快速眼動(dòng)（REM）睡眠中扮演著關(guān)鍵角色。

因此，靶向OX2R激動(dòng)劑應(yīng)運(yùn)而生！

核心治療理念是藥物模擬天然食欲素，直接選擇性激活OX2R，補(bǔ)償內(nèi)源性食欲素不足，從而恢復(fù)患者正常覺醒狀態(tài)和睡眠-覺醒周期的穩(wěn)定。

這使得NT1治療策略從僅管理癥狀向病因治療的轉(zhuǎn)變。

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OX2R激動(dòng)劑的臨床探索

靶向OX2R的激動(dòng)劑藥物有兩個(gè)里程碑式管線，分別是武田的TAK-994和TAK-861，我們來看看它們的故事。

1. TAK-994，曙光乍現(xiàn)卻遭安全壁壘

TAK-994（firazorexton）是首個(gè)進(jìn)入臨床的口服OX2R激動(dòng)劑。

在針對(duì)NT1的II期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中展現(xiàn)出振奮的療效。

研究共納入154名背景多樣的NT1患者。在關(guān)鍵B部分試驗(yàn)中，73名患者隨機(jī)分配到安慰劑組、30mg、90mg和180mg劑量治療組（每日兩次）。 結(jié)果表明TAK-994顯著降低了患者白天嗜睡程度。

第8周，各劑量組Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分較基線分別下降約10.1、11.4和13.0分，與安慰劑組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在平均睡眠潛伏期（MWT）測試中也表現(xiàn)出顯著的清醒維持能力提升，較安慰劑組延長了約26.4分鐘、29.9分鐘和35.0分鐘（P<0.001）。

TAK-994也大幅減少了每周猝倒發(fā)作的頻率，許多患者的猝倒癥狀幾乎完全消除。

結(jié)果強(qiáng)有力地證明了OX2R激動(dòng)劑在NT1治療中的巨大潛力，預(yù)示著一種能恢復(fù)自然睡眠-覺醒結(jié)構(gòu)的全新治療方向。

然而，TAK-994的臨床之路并非坦途。

試驗(yàn)中觀察到劑量依賴性肝毒性，表現(xiàn)為肝酶（ALT、AST）的升高。肝毒性導(dǎo)致患者完成試驗(yàn)的比例也隨劑量增加而降低，其中180mg組僅有47%的患者完成試驗(yàn)。

最終出于安全考量TAK-994的開發(fā)遺憾被終止。

2. TAK-861：安全與療效的平衡

吸取了TAK-994的教訓(xùn)，研究人員進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出下一代藥物TAK-861（oveporexton）。

TAK-861在維持TAK-994相當(dāng)療效的同時(shí)顯著提升安全性，特別是克服了肝毒性問題。

II期臨床中TAK-861 證明了其在改善NT1患者的EDS和猝倒癥狀方面的顯著療效，效果與TAK-994具有可比性；同時(shí)展現(xiàn)出良好的安全性特征和耐受性，初步數(shù)據(jù)顯示其肝毒性風(fēng)險(xiǎn)極低。

如果TAK-861在大規(guī)模III期臨床中持續(xù)驗(yàn)證其卓越療效和安全性，將有望成為第一個(gè)真正意義上改變NT1疾病進(jìn)程的療法，根本上解決食欲素缺乏問題，而非癥狀管理。

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OX2R前景廣闊

OX2R激動(dòng)劑潛力并不僅局限于發(fā)作性睡病1型。

最新研究表明其應(yīng)用范圍可能擴(kuò)展到其他與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)失調(diào)相關(guān)CNS疾病，比如：

特發(fā)性嗜睡癥（Idiopathic Hypersomnia），一種白天過度嗜睡為主要特征的疾病。雖然食欲素水平可能正常，但食欲素信號(hào)通路可能存在某種失調(diào)，OX2R激動(dòng)劑有望通過調(diào)節(jié)潛在失調(diào)改善患者覺醒狀態(tài)。

晝夜節(jié)律障礙，這類疾病涉及體內(nèi)生物鐘與外界環(huán)境不同步，導(dǎo)致睡眠-覺醒周期紊亂，OX2R激動(dòng)劑可能通過穩(wěn)定或重同步生理時(shí)鐘來發(fā)揮治療作用。

伴有睡眠-覺醒節(jié)律失調(diào)的CNS疾病，許多CNS疾病，如抑郁癥、雙相情感障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病及帕金森病等，都普遍伴有嚴(yán)重睡眠障礙和覺醒功能障礙。這些疾病中食欲素可能并非完全缺失，但信號(hào)通路可能存在功能失調(diào)。通過靶向調(diào)節(jié)這種失調(diào)，OX2R激動(dòng)劑有可能作為輔助治療手段，改善患者的睡眠質(zhì)量，提升白天認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。

這些拓展性的應(yīng)用前景令人鼓舞，預(yù)示著OX2R激動(dòng)劑在更廣泛的CNS疾病治療中發(fā)揮重要作用的可能性。

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