Cell系列綜述：人造肝未來已來！惠利健團隊解讀肝細胞療法的進展與挑戰

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

對于終末期肝病，例如肝功能衰竭，死亡率高，原位肝移植（OLT）是其唯一根治手段。然而，但現實很殘酷：肝源極度稀缺，手術風險高，患者往往在漫長的等待中失去機會。

近年來，基于肝細胞的肝細胞療法開始嶄露頭角，成為一種有前景的替代方案，這些療法旨在通過實質細胞替代來再生功能性肝組織，同時提供肝功能支持，有望使患者恢復健康或幫助他們撐過等待肝移植的時間。如今，肝細胞療法正在從實驗室快速走向臨床。

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心惠利健團隊在Cell Stem Cell期刊發表了題為 ： Advancing hepatocyte-based therapies: A translational perspective 的綜述論文。

該綜述從轉化醫學的角度回顧了肝細胞療法領域的進展，重點關注克服這些核心挑戰的策略，分析了源自干細胞技術的新興細胞來源，并評估了其治療潛力。這些轉化工作圍繞兩個臨床范式展開——用于長期功能矯正的肝細胞替代和用于肝衰竭的臨時肝細胞支持。除了肝細胞，該綜述還討論了涉及其他肝細胞類型的臨床前和轉化進展。最后，該綜述概述了臨床轉化所需解決的關鍵缺口，討論了肝細胞療法如何與基因療法、RNA 療法以及異種移植相結合，以擴大肝病的治療選擇。

核心困境：兩大“攔路虎”

肝細胞療法的夢想很美好，但實現起來有兩大核心挑戰，如同攔路虎——

1、細胞從哪來？ 治療需要數以十億計的功能健全的肝細胞，傳統上依賴從捐贈肝臟中分離的“原代肝細胞”，這跟等待器官移植類似，來源少、質量還不穩定。

2、移植后活不下來、長不好！ 將這些肝細胞輸進患者肝臟后，它們還要經歷“九九八十一難”：超過 90% 的肝細胞會在早期死亡，即便活下來，也很難在患者肝臟中“定居”并增殖，達不到治療所需的比例（通常需替代 5%-10% 的肝臟細胞才能發揮作用）。

肝細胞療法的治療范式

破局之路一：細胞的“源頭活水”

科學家們用上了最前沿的干細胞和再生醫學技術，開辟了三條獲取肝細胞的路徑：

1、魔法藥水誘導變身（PSC-Hep）

思路：模仿胚胎發育過程，用一系列生長因子和化學物質，將誘導多能干細胞一步步變成肝細胞樣細胞。

進展：能大規模生產，但細胞略顯“幼稚”，功能（特別是解毒功能）不及成熟肝細胞。最新研究通過 3D 培養模擬肝臟微環境，功能大有提升。

潛力：是可持續的細胞來源。

2、直接編程轉換（hiHep）

思路：直接給皮膚成纖維細胞等“植入”幾個關鍵的肝臟基因開關（轉錄因子），像重裝系統一樣，把它們“變成”肝細胞。

進展：能獲得功能接近成熟肝細胞的細胞，為了安全，研究人員還在開發不用病毒載體遞送、只用小分子化合物的“化學重編程”方法。

特點：步驟相對直接，但移植后的增殖能力有待提高。

3、返老還童式擴增（ProliHH）

思路：不讓珍貴的原代肝細胞“一次性使用”，而是用特殊培養方法，讓它們暫時“退回”到類似肝祖細胞的年輕、增殖狀態，在培養皿里擴增成千上萬倍，需要時再“催熟”為功能肝細胞。

突破：這是近年來的一大亮點！多個實驗室報道了成功方案，例如 ProliHH、HepLPC 等。這些細胞在動物模型中表現驚人，有的能達到超過 90% 的肝臟重置率，效果堪比原代肝細胞。

優勢：最大程度保留了成熟肝細胞的功能底色，解決了規�；a的核心難題。

肝細胞療法的各種細胞來源和生產流程

破局之路二：讓細胞“定植”并“繁榮”

有了細胞，如何提高移植成功率？科學家從“種子”（細胞自身）和“土壤”（患者肝臟環境）兩方面下功夫：

1、優化“土壤”——臨床可行的預處理方案，目標是暫時抑制患者自身肝細胞的增殖，為移植細胞騰出生長空間，并提供生長刺激信號。

• 肝定向放療：用精準低劑量放療局部抑制宿主肝細胞，結合臨時阻斷門靜脈血流（模擬部分肝切除的再生信號），已在臨床試驗中應用。

• 誘導衰老：巧妙誘導宿主肝細胞進入“衰老”狀態，使其讓出生態位，移植細胞便能趁機增殖填充。但需精確控制，避免過度衰老引發炎癥。

2、武裝“種子”——增強細胞自身競爭力

• 藥物預處理：在移植前用藥物處理供體細胞，增強其增殖潛力或抗損傷能力。

• 基因工程：給細胞敲入抗凋亡（例如 BCL-2）或促增殖（例如 YAP）的基因，或敲除特定基因使其獲得耐藥性，讓它們在體內具有生存優勢。但此方法需極其謹慎地評估安全性。

3、改變“播種”方式——創新移植策略

• 類器官移植：不是單純移植細胞，而是移植微小的肝類器官，這些細胞在形成類器官后，抗損傷能力增強，在大型動物實驗中已展示出良好安全性和療效。

• “肝片”移植：將細胞載于特殊的水凝膠“補片”上，直接縫合到肝臟表面。這種方式避免了經血管注射的栓塞風險，能快速植入大量細胞，尤其適用于急性肝衰竭的緊急支持。

• 異位移植：當患者肝臟硬化嚴重不適合移植時，可考慮在其他部位（例如淋巴結、脾臟）培育異位肝臟，已有研究成功在淋巴結中培育出有功能的肝組織，并進入了臨床試驗階段。

不只肝細胞：聯合治療的“助攻手”

治療肝病，尤其是肝硬化，改善肝臟的“炎癥和纖維化環境”至關重要。其他細胞療法可作為肝細胞移植的“神助攻”：

• 間充質干細胞：強大的抗炎和免疫調節能手，可改善肝臟微環境。已在多項肝硬化臨床研究中證實其安全性，并顯示出改善肝功能的潛力。

• 巨噬細胞：肝臟的“清道夫”和“修復指揮官”。輸注后能幫助降解纖維疤痕、促進再生。首個人體試驗已證明其安全性。

未來展望與挑戰

盡管前景光明，肝細胞療法要真正惠及廣大患者，還需跨越幾座大山——

• 規模化制造：從實驗室的“工藝品”到符合藥品生產質量管理規范（GMP）的“工業品”，需要建立穩定、可控、自動化的 3D 大規模培養體系。

• 免疫排斥：盡管肝臟是“免疫豁免”器官，但長期排斥仍是問題，未來可能通過基因編輯打造“通用型”低免疫原性肝細胞。

• 無創監測：如何像監測肝移植一樣，無創、實時地監測移植細胞的存活和功能？檢測血液中來自供體細胞的游離 DNA 或特定蛋白質，可能是未來的方向。

• 精準選擇適應癥：急性肝衰竭（臨時支持）、先天代謝性肝�。ú糠痔娲纯善鹦В┛赡苁亲钕韧黄频念I域。

終末期肝病治療的范式變革

肝細胞療法，正在從實驗室走向臨床。它不再僅僅是肝移植的替代或橋梁，而可能成為一種獨立的、可重復進行的治療手段。它與同樣飛速發展的基因治療、RNA 療法、異種器官移植等技術互為補充，正在為終末期肝病患者繪制一個全新的、充滿希望的治療藍圖。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00147-5