從LBL-024到TDC：維立志博如何構筑IO 2.0基石與平臺復利

免疫治療2.0的時代誰來扛大旗？5月11日，維立志博研發日給出了一個清晰的答案：LBL-024。

第一代免疫治療藥物撐起了全球免疫療法的熱潮，不過普遍只有不到30%的應答率，且耐藥后就沒有后線可用藥物，市場呼喚強效低毒的新一代IO療法。在IO 2.0競速賽中，LBL-024展現了撐起下一代泛腫瘤基石療法的“四根支柱”，并在研發日上公布了明確的里程碑時間表。

下一代IO泛腫瘤基石療法的四根支柱

什么樣的藥，才能成為二代IO療法的基石？第一條硬標準就是，安全性可靠，并且能與其他治療方案搭檔。

4-1BB靶點之所以很少被人提及，是因為數十年間沒有一家跨國藥企能夠在安全和療效上找到平衡點。維立志博是全球第一家打破僵局的企業。在LBL-024多個適應癥總計超600例入組患者的試驗中，未觀察到劑量限制性毒性，不良事件多為1-2級，整體安全性與PD-1單抗相當。

安全性的桎梏一旦不再，LBL-024便可聯合化療、ADC、放療等各類方案自由組合，這正是成為“基石藥物”最重要的一點。

4-1BB靶點的能力是激活T細胞、NK細胞、DC細胞等免疫細胞，強化它們殺傷癌細胞的能力，因此對多種癌癥都展現出非凡的效果。LBL-024的首發適應癥是三線及以上治療肺外神經內分泌癌（EP-NEC），但維立志博同時開展了非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、膽道癌（BTC）、三陰性乳腺癌（TNBC）等13個實體瘤的臨床試驗，并在針對EP-NEC、NSCLC、SCLC、BTC的注冊性或II期臨床研究中展現出FIC或BIC潛力，堪稱新一代的“萬能抗癌藥”。

值得注意的是，在以往免疫療法難以觸達的“冷腫瘤”治療上，4-1BB取得了突破性成果。冷腫瘤是指幾乎沒有免疫細胞進入的腫瘤，對免疫治療幾乎不響應。當前PD-1的普遍響應率只有30%，正是遭遇“冷腫瘤”的問題。4-1BB靶點被激活后，能大幅增加T細胞數量，同時調動多種免疫成分協同作戰，從源頭上改變冷腫瘤的免疫微環境。

前面提到的EP-NEC就是典型的“冷腫瘤”，對免疫治療極度不敏感，CSCO指南及NCCN指南在二線以后就沒有任何系統治療方案推薦了。但在目前開展的臨床研究中，使用LBL-024的末線患者獲得了客觀緩解率（ORR）33.3%的好效果，疾病控制率DCR為51.1%。而LBL-024聯合化療治療一線SCLC ORR高達88.1%，遠超標準治療的約60%。

而且臨床試驗中發現，T細胞在經過4-1BB激動劑激活后不僅數量大增，“記性”還變得更好，形成一次治療、長期防復發的“拖尾效應”。末線EP-NEC患者中位總生存期達11.9個月，是現有療法的2倍，一線EP-NEC患者中同樣觀察到了OS延長趨勢。這是腫瘤治療中最有價值的特質，真正將腫瘤逐步變成“慢病”。

更多關鍵數據將在年內密集讀出：一線NSCLC數據計劃于今年9月在世界肺癌大會公布；末線EP-NEC關鍵單臂注冊臨床試驗及一線EP-NEC、SCLC、BTC等適應癥的臨床研究數據計劃于今年10月在歐洲腫瘤內科學會年會正式公布。

從安全到有效，從泛腫瘤到冷癌種，從短期控制到長期生存，LBL-024用一塊塊拼圖，壘實了它作為IO 2.0基石療法的身位。

據長江證券數據預測，二代IO潛在市場規?；驅⑦_到2000億美元，足以孕育下一個藥王。LBL-024計劃在今年第三季度遞交BLA申請，如果一切順利，LBL-024有望在2027年上市，成為全球首個問世的4-1BB藥物。維立志博也將憑借這款基石產品，改寫全球免疫治療的局面，成為千億賽道中的領跑者。

為何維立志博能持續產出全球首創新藥？

在維立志博的管線中，像LBL-024這樣的FIC產品遠不止一款。在研發日上，維立志博向外界展示了這種能力背后的支撐。

LBL-024是維立志博在X-body雙抗平臺上推出的第一個創新藥物，其在分子設計上采用了高親和力PD-L1及低親和力4-1BB的組合實現“條件性激活”，確保在PD-L1高表達的腫瘤組織環境中才會在阻斷PD-L1的同時激活4-1BB；在外周血和肝臟，由于沒有PD-L1交聯，4-1BB始終保持沉默，不會誤傷肝臟，達到有效性與安全性的最優平衡。

外界借LBL-024看到維立志博在免疫激動劑領域的實力。而這只是一個開始，另一大技術平臺LeadsBody平臺則證明了維立志博在T細胞銜接器領域的深厚功底。這是國內唯一以空間位阻技術布局且已經過臨床驗證的TCE平臺。

基于該平臺，維立志博開發的LBL-034是靶向GPRC5D/CD3的雙特異性抗體，用于治療復發難治性多發性骨髓瘤。它可以一端抓住T細胞上的CD3，另一端抓住骨髓瘤細胞上的GPRC5D，將殺傷性T細胞精準引導到癌細胞身邊。

在四線及以上多發性骨髓瘤患者中，LBL-034的療效已有超越強生塔奎妥單抗的潛力，比肩CAR-T細胞療法。它的安全性表現更是出色，味覺、皮膚和指甲毒性發生率低，且有自愈傾向，多數治療相關不良事件不影響治療連續性，不會對需要長期用藥的患者造成生活質量上的不利影響。

值得一提的是，維立志博還在LBL-034的基礎上開發了下一代產品CD38/GPRC5D/CD3三抗LBL-076，提前鎖定了未來的競爭優勢。

從這兩款藥物的研發思路能看出，維立志博從來都不是亦步亦趨的跟隨者，而是?？杏补穷^的挑戰者，瞄準的就是MNC沒拿下的高地，臨床未滿足的需求。

維立志博的自研ADC藥物技術平臺TOPiKinectics正是秉承這一思路。當全球藥企一窩蜂涌入ADC賽道時，維立志博沒有做跟隨式創新，而是試圖通過強靶點結合、快速內吞、Fc突變和精準控制藥物抗體比值（DAR），改善ADC治療窗口窄、容易耐藥的問題。

目前維立志博在研的有EGFR/PD-L1雙抗ADC藥物LBL-061、PD-L1的雙特異性ADC藥物LBL-081等眾多潛力品種。在擁擠的ADC賽道里，維立志博再次選擇了那條更難、但更有價值的路。

平臺的復利效應浮現

在維立志博的體系里，技術平臺從來不是各自為戰，而是在抗體工程、臨床轉化等能力上共享和復用。一個平臺的突破，可以加速另一個平臺的迭代，實現平臺生態的復利效應。

在研發日上，維立志博帶來了第四個平臺：自主研發的全球首創TDC平臺。TDC是T細胞銜接器-藥物偶聯物，把ADC和TCE兩種武器“焊”在了一起。ADC像精確制導導彈，鉆進腫瘤細胞內部釋放毒素；TCE像戰場指揮官，把T細胞拉到腫瘤身邊發起進攻，二者聯合實現“只攻擊敵人，不傷及友軍”的效果。

TCE和ADC聯用的思路已經在臨床得到驗證。羅氏就開展了一項CD20×CD3 TCE聯用CD79b ADC的II期臨床研究，用于治療大B細胞淋巴瘤，ORR達到了78%，58%的患者實現了完全緩解。

維立志博運用了ADC藥物精準靶向和低毒性的開發思路，將TCE和ADC結合到一起。療效上充分發揮兩類藥物的優勢，安全性上可大幅降低細胞因子風暴風險。

在TDC這條全新賽道上，維立志博遙遙領先。公司研發的LBL-058是全球第一個TCE和ADC的結合體，由一個靶向DLL3的T細胞接合器與新型TOP1i載荷偶聯而成。在去年AACR大會上，這款全球首創新藥也讓外媒為之側目。

在今年的AACR大會上，維立志博還展示了TDC平臺上研發的全球首創CD3/CDH17雙抗ADC藥物LBL-054最新研究結果。臨床前數據結果顯示，在不同T細胞浸潤和CDH17表達的胃腸癌中，LBL-054 表現出良好的有效性；在安全性方面，LBL-054 TDC引起的細胞因子釋放相比傳統TCE更低，對T細胞也無細胞毒性。

維立志博的“奇思妙想”不會停步，未來或許還會有第五個、第六個獨特技術平臺問世。維立志博的志向，并不只是開發幾款FIC藥物而已，而是要通過對現有治療方法的極限開發，創造出一個全新的藥物形態時代。這種自我迭代的能力，讓維立志博的前景不可限量。

撰稿丨方濤之

編輯丨江蕓 賈亭

運營｜李木子

插圖｜視覺中國

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