二甲雙胍（Metformin）作為糖尿病的臨床一線用藥，近年來在抗腫瘤領域引發了廣泛關注。然而，它在癌癥治療中的療效一直存在爭議——在不同患者群體、不同病理狀態下，二甲雙胍的表現往往“忽冷忽熱”。為何這一老藥的抗癌機制如此復雜？我們是否能通過深入剖析其代謝機理，找到增效的“密碼”？

近日，復旦中山醫院蔣偉團隊在《Advanced Science》期刊發表論文，通過跨維度的代謝組學分析，首次揭示了二甲雙胍通過重塑葡萄糖醛酸代謝通路，使腫瘤細胞對UXS1產生極高依賴。基于這一發現，研究團隊開發了靶向UXS1的小分子抑制劑，不僅直接殺傷腫瘤，更通過“廚房水槽”（Kitchen-sink）模型有效逆轉免疫逃逸，為肺腺癌的臨床治療提供了全新的聯合策略。復旦大學附屬中山醫院胸外科蔣偉、孫奉昊、詹成為并列通訊作者，隋啟海、陳振淙、單光耀為并列第一作者。

01 二甲雙胍促進UDPG向UDPGA的代謝轉化

研究發現，二甲雙胍能夠通過重塑葡萄糖醛酸代謝途徑，顯著增強肺腺癌細胞的代謝壓力。通過高通量代謝組學分析及臨床樣本的多維驗證，我們證實二甲雙胍處理可導致腫瘤組織及細胞內尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）水平顯著降低。機制研究揭示，二甲雙胍能夠顯著促進UDPG向下游產物UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）的代謝轉化；功能學實驗進一步證實，高濃度的UDPGA具有明顯的細胞毒性，可有效抑制肺腺癌細胞的增殖與生長。因此，二甲雙胍正是通過加速UDPG向毒性產物UDPGA的代謝通量，誘導腫瘤細胞內的毒性產物累積，進而發揮抗腫瘤效應。

02 二甲雙胍通過AMPK/PDK4信號軸誘導UGDH磷酸化并增強代謝活性

為了深入揭示二甲雙胍調控葡萄糖醛酸代謝的分子機制，研究進一步探究了其對關鍵限速酶UGDH的調節方式。實驗證明，二甲雙胍并未改變UGDH的表達水平，而是通過翻譯后修飾顯著增強了其催化活性。研究揭示了一個全新的信號轉導軸：二甲雙胍激活AMPK通路，進而誘導PDK4的表達；PDK4與UGDH發生直接物理結合，特異性驅動UGDH在S476位點的磷酸化。這一磷酸化修飾能夠有效解除下游產物UDP-木糖對UGDH的變構抑制，從而顯著提升酶的催化效率，加速葡萄糖醛酸代謝通量。這一機制明確了二甲雙胍精準調控腫瘤細胞代謝的分子“開關”，為理解其抗腫瘤作用的代謝根源提供了關鍵的分子基礎。

03 UXS1介導的代謝解毒機制：二甲雙胍與UXS1抑制的協同致死效應

基于“廚房水槽”模型，研究團隊深入揭示了UXS1在二甲雙胍介導的抗腫瘤效應中的關鍵角色。在代謝鏈條中，二甲雙胍激活UGDH，導致有毒代謝產物UDPGA大量生成；而UXS1宛如一條高效的代謝“排水管”，負責將UDPGA轉化為無毒的UDP-木糖。當UXS1缺失時，這一排毒通道被徹底切斷，導致UDPGA在腫瘤細胞內迅速蓄積，產生劇烈的細胞毒性。研究證實，UXS1缺失顯著增強了二甲雙胍對肺腺癌細胞的殺傷效率。臨床數據與動物實驗進一步印證，高UGDH/低UXS1表達的腫瘤對代謝壓力更為敏感，預后往往較差，揭示了這類腫瘤對UXS1存在極高的生存依賴。通過對UXS1缺失細胞進行二次敲除實驗，研究進一步證實：阻斷UDPGA生成的上游源頭（UGP2或UGDH）可以有效“營救”細胞，緩解因UXS1缺失導致的毒性。這一模型不僅闡釋了腫瘤細胞應對代謝應激的防御機制，更為通過抑制UXS1協同二甲雙胍治療肺腺癌提供了堅實的理論依據。

04 靶向UXS1的小分子藥物篩選及其與二甲雙胍的協同抗腫瘤策略

既然UXS1是癌細胞抵抗代謝壓力的“救命稻草”，那么尋找特異性靶向UXS1的抑制劑，便成為將二甲雙胍的代謝潛力轉化為臨床療效的關鍵。研究團隊通過計算機輔助藥物篩選技術，精準定位了UXS1的活性結合口袋，并從包含17,676個化合物的庫中，最終篩選出具有顯著協同殺傷潛力的先導化合物——車前草苷（plantainoside）。為了從根本上驗證車前草苷對UXS1的特異性抑制，研究團隊設計了精巧的“遺傳學拯救”實驗：通過敲除上游關鍵酶UGDH，直接關閉產生UDPGA的“水龍頭”，結果顯示癌細胞對車前草苷的毒性產生了完全抗性，這一發現強有力地證明了車前草苷正是通過阻斷UXS1活性來發揮其抗腫瘤作用。在隨后的全面功能驗證中，車前草苷與二甲雙胍的聯合方案在體外展現出對肺腺癌細胞增殖、遷移和侵襲的強效抑制；在類器官模型及荷瘤小鼠模型中，二者的聯用更是顯著延緩了腫瘤生長，并大幅延長了荷瘤小鼠的生存期。這一發現成功打破了UXS1缺乏靶向藥物的僵局，為二甲雙胍的臨床應用提供了極具潛力的“增效組合拳”。

05 激活抗腫瘤免疫：靶向UXS1協同二甲雙胍重塑腫瘤免疫微環境

腫瘤免疫逃逸是癌癥惡性進展的核心標志。單細胞測序分析顯示，UXS1主要在腫瘤細胞中高表達，且其高表達水平與腫瘤微環境中的免疫抑制狀態顯著相關——即伴隨著CD8+ T細胞和M1型巨噬細胞的匱乏，以及M2型巨噬細胞和調節性T細胞的過度浸潤。研究進一步證實，靶向UXS1本身并不直接損傷免疫細胞，而是通過逆轉腫瘤細胞的代謝表型，從而重塑這一免疫抑制微環境。在二甲雙胍與車前草苷的聯合治療下，腫瘤微環境實現了從“冷”向“熱”的轉化：不僅顯著提升了CD8+ T細胞的浸潤與效應功能（CD8+ IFNγ+ T細胞比例顯著增加），還促進了M1型巨噬細胞的極化。在小鼠自發肺癌模型中，這種代謝藥物組合方案進一步增強了免疫治療的療效，顯著抑制了腫瘤進展并延長了生存期。這一發現從機制上確證了代謝干預對于激活抗腫瘤免疫的巨大潛力，為肺腺癌的臨床免疫聯合治療策略提供了強有力的科學依據。

結語：從代謝調控到臨床轉化——二甲雙胍抗腫瘤治療的新篇章

綜上所述，本研究不僅從代謝視角解開了二甲雙胍抗腫瘤療效“復雜多變”的迷局，更揭示了UXS1這一關鍵代謝靶點。研究發現，二甲雙胍通過重塑葡萄糖醛酸代謝途徑，誘導腫瘤細胞內毒性產物（UDPGA）積聚，從而使腫瘤對UXS1形成“生存依賴”。這一發現成功將二甲雙胍的經典代謝調控與新型抑制劑的精準打擊有機結合，不僅為肺腺癌的聯合治療提供了強有力的理論支撐，也為后續開發基于“代謝重編程+免疫增效”的臨床聯合治療策略開辟了全新方向。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510542

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