北京
紅楓灣APP：日前，洛克菲勒大學霍華德·休斯醫學研究所在《Nature Microbiology（自然微生物學）》發表的一項最新研究，首次系統揭示了：HIV-1逃避“廣譜中和抗體（bNAbs）”的多種途徑。
研究背景
HIV最大的特點之一，就是能通過不斷變異逃避中和抗體的攻擊。但也因此，全球有約1%-5%的HIV感染者體內，會逐漸產生一種罕見的“超級抗體”——bNAbs，其能中和全球大部分的HIV-1毒株。
bNAbs被認為是目前最有前景的長效HIV療法之一。與傳統需要每天服藥的抗逆轉錄病毒治療（ART）不同，bNAbs有望通過少量輸注就能長期壓制病毒。此前一項已有研究發現：部分受試者僅接受單次兩種bNAbs聯合治療，就能維持“病毒載量檢測不到”長達20周，甚至有人持續約1年。
但科學界尚不清楚的是：不同HIV毒株，究竟是如何逃避這些bNAbs的（發生耐藥）。此外，目前已發現的耐藥突變也僅存在于少數病毒株中。研究人員希望擴大研究范圍，以更真實地反映全球HIV毒株的多樣性。
研究人員表示，如果能夠找到大多數病毒株難以逃避的bNAbs，就可能研發出更有效、更長久的HIV治療方案。
研究方法
為觀察HIV病毒在bNAbs壓力下的“逃避路徑”徑，研究團隊收集了全球不同地區的15種HIV-1毒株，并利用RISC法建立了目前最全面的一項HIV對bNAbs（重點分析3BNC117和10-1074這兩種bNAbs）的耐藥機制研究。
RISC：通過選擇和克隆進行抗性鑒定，具體步驟如下
·在細胞培養中大量擴增HIV病毒
·利用這些病毒群體，在數千組平行篩選實驗中加入不同濃度的bNAbs
·篩選并測序那些能夠逃避bNAbs繼續傳播的病毒
·結合生物信息學分析，建立潛在耐藥突變數據庫
·針對不同病毒株對這些突變逐一進行實驗驗證
研究結果
?在測試的15種病毒株中，發現了100多個新的bNAbs逃逸突變，極大地擴展了已知的耐藥突變數量。
?HIV遠比想象中更容易逃脫bNAbs。多數情況下，病毒只需要發生“一處氨基酸變化”，就足以產生耐藥性。其中：
·15種病毒里，有12種僅通過一次氨基酸改變，就能逃避3BNC117
·針對10-1074的9種病毒，全部都能通過單次變化實現逃逸
?雖然大多數病毒株都能逃避bNAbs，但它們逃避的難度以及發生耐藥的機制存在明顯差異，部分病毒株需要多個氨基酸變化，甚至需要改變自身復制方式。這意味著，這些病毒具有更高的“耐藥遺傳屏障”。
注：耐藥遺傳屏障簡單來說就是，病毒需要積累多少突變才能逃避治療。屏障越高，療法越不容易失效。
?大量影響廣譜中和抗體敏感性的突變，并不發生在抗體直接攻擊的位置附近。
例如，10-1074靶向的是HIV包膜上一個更容易發生變異的區域，這或許也是它更容易被病毒逃逸的重要原因之一。
研究意義
如今HIV研究的重要目標之一，就是尋找那些讓病毒“很難逃脫”的bNAbs組合。
研究人員表示，未來他們還將利用這一方法，繼續尋找更多針對其他bNAbs和“抗體聯合療法”的耐藥機制，進而找到能夠提高病毒耐藥性遺傳屏障和療效的藥物組合。
這項研究也再次說明：廣譜中和抗體雖然極具潛力，但距離真正實現HIV“功能性治愈”，科學界仍需解決病毒快速變異與耐藥逃逸這一核心難題。
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