撰文|阿童木

慢性炎癥與癌癥風險密切相關 ， 無論是胰腺炎、肝炎還是結腸炎，長期炎癥反應都會持續改變局部組織環境：一方面，炎癥細胞可產生大量活性氧（ ROS ），直接造成 DNA 損傷，增加癌癥相關突變的發生概率【1】；另一方面，慢性炎癥還會推動組織纖維化，使細胞外基質（ ECM ）過度沉積、交聯和重塑，最終導致組織硬度升高【2】。

過去，炎癥誘導的基因損傷與纖維化導致的力學改變常被視為兩條相對獨立的促癌路徑。前者強調 ROS 和突變積累，后者關注 ECM 硬化如何改變細胞命運、增強侵襲性并誘導治療耐受。 然而，越來越多證據提示，兩者之間可能存在更深層聯系。癌癥往往發生在更硬的組織區域，而纖維化組織本身也具有更高癌變風險，這意味著 僵硬的微環境或許不僅是腫瘤進展的結果，也可能參與癌癥的起始過程 。

乳腺癌提供了一個典型場景。纖維化程度最高、基質最硬的乳腺腫瘤亞型通常預后最差，并伴隨大量巨噬細胞浸潤；高乳腺密度女性的乳腺組織也表現出更強的基質交聯、更高硬度和更多巨噬細胞【3】。巨噬細胞既是炎癥性 ROS 的重要來源，也能促進 ECM 沉積和重塑；與此同時，升高的組織張力還可反向改變巨噬細胞代謝狀態，使其偏向促腫瘤表型。因此，一個關鍵問題是： 纖維化基質的硬化是否會重編程巨噬細胞，使其產生更多 ROS ，進而誘導上皮細胞 DNA 損傷并推動惡性轉化 ？

2026 年 4 月 30 日，加州大學舊金山分校 Valerie M. Weaver 實驗室等在 Cancer Cell 雜志發表了題為 Tissue tension fosters macrophage-driven lipid peroxidation-induced DNA damage 的研究文章， 揭示 了 腫瘤組織纖維化和硬化不僅改變力學環境，更可驅動致癌突變過程。高組織張力激活上皮 STAT3 ，誘導趨化因子表達并募集巨噬細胞；巨噬細胞進一步在硬環境中 誘導 ROS 和脂質過氧化，釋放 HNE 、 MDA 等脂質醛，攻擊鄰近上皮細胞 DNA ，增加損傷和轉移風險。

作者首先分析乳腺癌臨床數據，發現高纖維化特征與較差總體生存相關，高腫瘤突變負荷樣本也呈現更強的纖維化特征。在人乳腺腫瘤樣本中，組織學纖維化程度與基質硬度呈正 相關。進一步分析發現 ， 局部基質彈性升高與上皮細胞 γH2AX 信號增加相關，提示 硬化微環境與 DNA 雙鏈斷裂增加有關 。為了驗證基質硬化與 DNA 損傷之間的因果關系，作者在 PyMT 自發性乳腺癌小鼠模型中使用賴氨酰氧化酶抑制劑 BAPN 降低膠原交聯。處理后，腫瘤纖維化和基質硬度下降，上皮細胞 γH2AX 信號降低，肺轉移負荷也減少。相反，通過植入硬化膠原水凝膠提高局部基質硬度， 可導致 DNA 損傷增加和肺轉移加重。轉錄組 和 全外顯子組測序 分析顯示，硬腫瘤中 DNA 修復相關通路上調，尤其涉及 DNA 雙鏈斷裂修復和核苷酸切除修復 ，且 移碼插入缺失分布于更多基因，其中包括與轉移相關的 Kmt2d 。上述結果 表明 ， 硬化基質可促進 DNA 損傷和突變異質性增加，并與腫瘤進展相關 。

TCGA-BRCA 數據分析顯示，纖維化特征與腫瘤相關巨噬細胞（ TAM ）特征及 CD163 表達呈正相關，高突變負荷腫瘤也具有更高 TAM 特征。在人乳腺腫瘤組織中， γH2AX 陽性上皮細胞更接近 CD163 陽性巨噬細胞。巨噬細胞減少后，腫瘤纖維化、基質硬度、上皮 DNA 損傷和肺轉移均降低，說明 巨噬細胞參與了硬化微環境相關 DNA 損傷過程 。

機制上， 組織張力可通過 ROCK 依賴的肌動球蛋白收縮，以及 IL-6–JAK1 炎癥信號，共同激活上皮細胞 STAT3 。被激活的 STAT3 進一步誘導多種趨化因子和細胞因子表達，從而募集巨噬細胞進入局部組織。若在乳腺上皮細胞中特異性敲除 Stat3 ，則巨噬細胞募集減少，纖維化減輕， DNA 損傷下降。 因此， STAT3 是 組織張力驅動巨噬細胞募集和 DNA 損傷的關鍵介質 。

接下來作者發現，人乳腺腫瘤中局部基質硬度與氧化性 DNA 損傷標志物 8OHdG 陽性上皮細胞相關。體外培養體系中， 硬基質可促進骨髓來源巨噬細胞產生 ROS ，該過程依賴 FAK 信號，并主要 來自 NADPH 氧化酶。 ROS 升高進一步誘導巨噬細胞脂質過氧化。

脂質過氧化產生的醛類（如 HNE 和 MDA ）具有高反應性，可與核酸形成加合物造成 DNA 損傷。體外 實驗表明 ， HNE 可劑量依賴性增加乳腺腫瘤細胞 γH2AX 信號，而醛類清除劑 L- 肌肽可減輕這一效應。在硬化 p53 缺失腫瘤中， HNE 陽性上皮細胞和 MDA 水平升高；在 PyMT 模型中，清除巨噬細胞或敲除上皮 Stat3 均可降低 HNE 陽性上皮細胞比例。這些結果表明， 組織張力通過募集并重編程巨噬細胞，促進脂質過氧化及反應性醛類積累，從而誘導上皮 DNA 損傷 。

為進一步驗證脂質過氧化產物在體內的功能作用，作者使用表達可中和 OxPL 的 E06-scFv 轉基因 PyMT 小鼠模型證實中和 OxPL 可減少醛類積累、降低 DNA 損傷并抑制腫瘤進展。體外共培養實驗顯示，經脂質過氧化誘導的巨噬細胞及其條件培養基均可誘導乳腺腫瘤細胞 DNA 損傷，而 L- 肌肽可抑制這一效應，說明可擴散脂質醛是重要介質。 另一方面， 髓系細胞特異性敲除抗氧化酶 Gpx4 的小鼠模型進一步證實，當巨噬細胞脂質過氧化物解毒能力受損時，腫瘤中 OxPL 和醛類積累增加、 DNA 損傷加重、突變譜向顛換突變偏移，并伴隨肺轉移增強。這些結果確立了 巨噬細胞脂質過氧化來源的醛類作為組織張力與上皮 DNA 損傷之間的關鍵介質 。

最后，作者將這一機制擴展至腫瘤起始階段。 在 p53 缺失乳腺模型中，硬基質不僅促進腫瘤生長，還顯著縮短腫瘤潛伏期。在腫瘤尚未形成的階段，硬化乳腺組織中已經出現更多 γH2AX 陽性和 HNE 陽性上皮細胞。即使在無腫瘤背景下，具有膠原酶抗性的硬化基質小鼠也可出現類似 DNA 損傷現象。 因此， 纖維化和炎癥通過脂質過氧化來源的醛類介導的 DNA 損傷，不僅促進腫瘤進展，還可能參與腫瘤起始， 也 解釋了高乳腺密度女性癌癥風險升高的潛在機制 。

綜上所述， 本 研究提出了一個連接纖維化、組織力學、炎癥細胞和 DNA 損傷的機制框架 。 升高的組織張力通過上皮 STAT3 信號募集巨噬細胞，巨噬細胞在硬化微環境中發生脂質過氧化并產生反應性醛類，進而誘導上皮 DNA 損傷和突變相關改變。這一機制不僅解釋了纖維化和高乳腺密度組織為何與癌癥風險增加相關，也提示腫瘤微環境可在基因組層面參與腫瘤演化 。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.022

制版人： 十一

參考文獻

1. Cheung, E.C., and Vousden, K.H. (2022). The role of ROS in tumour development and progression.Nat. Rev. Cancer22, 280–297.

2. Mack, M. (2018). Inflammation and fibrosis.Matrix Biol.68–69, 106–121.

3. Mahmoud, S.M.A., Lee, A.H.S., Paish, E.C., Macmillan, R.D., Ellis, I.O., and Green, A.R. (2012). Tumour -infiltrating macrophages and clinical outcome in breast cancer.J. Clin.Pathol.65, 159–163.

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