生酮飲食近年來風(fēng)靡全球，被無數(shù)減肥博主奉為「燃脂圣經(jīng)」。然而，質(zhì)疑的聲音從未停歇，負(fù)面證據(jù)也在持續(xù)累積。2023 年，加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)研究團(tuán)隊在美國心臟病學(xué)會年度科學(xué)會議上發(fā)布研究[1]，分析 UK Biobank 逾 7 萬名參與者數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，低碳水化合物高脂肪飲食者的低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白 B 水平顯著升高，在平均 12 年隨訪期間，心血管疾病新發(fā)生率達(dá) 9.8%，是常規(guī)飲食者（4.3%）的 2 倍以上，涵蓋心臟病發(fā)作、中風(fēng)及外周動脈疾病等嚴(yán)重事件。2024 年 5 月，一項發(fā)表于Science Advances的研究更揭示[2]，僅僅 21 天的生酮飲食，就能在小鼠心臟、腎臟、肝臟和大腦中誘導(dǎo) p53 依賴性細(xì)胞衰老，衰老標(biāo)志物 SA-β-gal 顯著積累，促炎性衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 在接受生酮飲食臨床試驗的人類受試者血漿中同樣顯著升高 —— 而這一衰老效應(yīng)具有時間依賴性，長期堅持才會觸發(fā)，間歇性生酮飲食則可規(guī)避。

在上述風(fēng)險已然清晰的背景下，炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Disease，IBD）患者是否應(yīng)當(dāng)嘗試生酮飲食，成為一個更加迫切的問題。全球 IBD 患者超 1000 萬，其中潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）的復(fù)發(fā)率高、治療窗口窄，飲食干預(yù)始終是患者自我管理的重要手段之一。

近期，上海中醫(yī)藥大學(xué)劉維薇教授、中國科學(xué)院上海藥物研究所謝岑研究員、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院陳磊教授等研究團(tuán)隊在Nature Communications在線發(fā)表題為「Ketogenic diet exacerbates DSS-induced colitis through a β-hydroxybutyrate-Thomasclavelia spiroformis-γδ17 T cell axis in mice」的研究論文[3]，揭示了一個由飲食誘導(dǎo)的免疫代謝回路，將生酮作用與結(jié)腸炎聯(lián)系起來，提示酮體代謝和 IL-17A 信號通路可作為潛在治療靶點。

前期關(guān)于生酮飲食與 IBD 關(guān)系的研究結(jié)論存在一個難以調(diào)和的矛盾：部分報道稱其能緩解結(jié)腸炎、降低腸道炎癥因子；另一些則發(fā)現(xiàn)病情明顯加重。面對這一對立的研究結(jié)論，研究團(tuán)隊設(shè)計了一個關(guān)鍵實驗策略：分別比較健康小鼠和腸道已有損傷的小鼠在生酮飲食下的不同反應(yīng)。結(jié)果的分水嶺由此浮現(xiàn) —— 健康小鼠接受 7 天生酮飲食后，體重下降，結(jié)腸長度反而增加，腸道屏障完整性和肝功能均無異常；而當(dāng)小鼠同時接受 DSS 誘導(dǎo)結(jié)腸炎時，生酮飲食組的疾病進(jìn)展顯著加重：體重驟降、直腸出血增加、結(jié)腸縮短、上皮屏障破壞。為排除 DSS 模型的局限性，團(tuán)隊進(jìn)一步在 Il10 基因敲除小鼠中獨立驗證，同樣觀察到生酮飲食加重腸炎的表型，兩類動物模型結(jié)論一致。值得注意的是，長期（15 周）生酮飲食加重程度反而較輕，提示機(jī)體可能在持續(xù)的代謝壓力下產(chǎn)生了某種適應(yīng)性調(diào)節(jié)。

γδ17T 細(xì)胞：被忽視的 IL-17A 主要來源

更出人意料的是，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果揭示，在生酮飲食加重的結(jié)腸炎中，結(jié)腸局部 IL-17A 水平顯著升高，但其主要來源并非此前認(rèn)知中的 Th17 細(xì)胞，而是 γδ17 T 細(xì)胞 —— 一種長期被忽視的固有樣淋巴細(xì)胞亞群。流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)一步證實，結(jié)腸固有層中 γδ17 T 細(xì)胞顯著擴(kuò)增，而 Th17 細(xì)胞數(shù)量并無明顯變化（脾臟中兩者均有擴(kuò)增，但結(jié)腸局部的主導(dǎo)者是 γδ17 T 細(xì)胞）。為驗證其功能，團(tuán)隊進(jìn)行了三重實驗驗證：γδ T 細(xì)胞缺陷小鼠在生酮飲食下結(jié)腸炎不再加重；將野生型 γδ T 細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到缺陷小鼠體內(nèi)，結(jié)腸炎嚴(yán)重程度隨之恢復(fù)；IL-17A 中和抗體或基因敲除均能消除生酮飲食的致病效應(yīng)。這些結(jié)果共同證實，γδ17 T 細(xì)胞產(chǎn)生的 IL-17A 是生酮飲食加重結(jié)腸炎的核心介質(zhì) —— 這也意味著，靶向 IL-17A 的治療策略需要重新審視細(xì)胞特異性，而非默認(rèn)以 Th17 為靶點。

酮體-菌群-免疫級聯(lián)：T. spiroformis是「罪魁禍?zhǔn)住?/strong>

驅(qū)動 γδ17 T 細(xì)胞分化的上游信號又是什么呢？研究的最終結(jié)果指向了生酮飲食的標(biāo)志性代謝產(chǎn)物 ——β-羥基丁酸（β-hydroxybutyrate，β-HB）。研究人員發(fā)現(xiàn)，生酮飲食小鼠糞便中 β-HB 顯著積累，外源性補(bǔ)充 β-HB 足以重現(xiàn)結(jié)腸炎加重表型；而使用抗生素清除腸道菌群后，β-HB 的致病效應(yīng)則消失，但如果將生酮飲食小鼠的糞菌移植到無菌小鼠體內(nèi)，受體同樣出現(xiàn)加重的結(jié)腸炎 —— 這直接證明腸道菌群是 β-HB 發(fā)揮作用的必需中介，而非 β-HB 直接作用于免疫細(xì)胞或腸上皮細(xì)胞。

隨后的 16S rRNA 測序鎖定了關(guān)鍵「執(zhí)行者」——Thomasclavelia spiroformis，這種細(xì)菌在生酮飲食小鼠中選擇性擴(kuò)增超過 30 倍，且其豐度與 IL - 17A 水平呈顯著正相關(guān)。體外實驗進(jìn)一步證實，β-HB 能以劑量依賴性方式促進(jìn) T. spiroformis 生長，而對同屬的 T. ramose 無此效應(yīng)。更關(guān)鍵的是，即使是熱滅活的 T. spiroformis，仍能誘導(dǎo) γδ17 T 細(xì)胞分化并加重結(jié)腸炎，而細(xì)菌裂解液則失去該活性 —— 這一「需要完整菌體結(jié)構(gòu)但不需要活菌」的特征，將矛頭直接指向細(xì)胞壁肽聚糖成分，將其鎖定為驅(qū)動 γδ17 T 細(xì)胞分化的最可能效應(yīng)分子。

最后，從動物模型到人體的跨越，為上述機(jī)制提供了關(guān)鍵臨床支撐。在納入 66 例 IBD 患者（31 例潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、35 例克羅恩?。–D））的隊列中，UC 患者的糞便 β-HB 與 T. spiroformis 豐度正相關(guān)，T. spiroformis 豐度又與血清 IL-17A 水平顯著正相關(guān)（p = 0.0207）；值得注意的是，β-HB 與 IL-17A 之間并不直接顯著相關(guān)，提示 β-HB 是通過富集 T. spiroformis 這一中間環(huán)節(jié)，間接推動 IL-17A 升高，而非直接作用。然而，這一間接介導(dǎo)關(guān)系在 CD 患者中完全不存在。這意味著，β-HB—T. spiroformis—IL-17A 軸是 UC 特異性的疾病相關(guān)通路。藥物干預(yù)實驗進(jìn)一步打開了治療窗口：酮生成增強(qiáng)劑恩格列凈可加重結(jié)腸炎，而酮生成抑制劑他克莫司和辛伐他汀均能減輕病情 —— 尤其是辛伐他汀，作為不具備免疫抑制活性的酮生成抑制劑，其保護(hù)效應(yīng)進(jìn)一步證實 β-HB 降低本身才是核心機(jī)制，為 UC 患者提供了潛在的藥物干預(yù)選項。

因此，這項研究打破了「生酮飲食對腸道無害甚至有益」的簡化認(rèn)知，更從機(jī)制層面證明，同一種飲食模式在不同腸道狀態(tài)下可以產(chǎn)生截然相反的免疫后果。值得追問的是，T. spiroformis 肽聚糖的結(jié)構(gòu)特征究竟如何區(qū)別于無害共生菌？若能通過比較糖組學(xué)和肽聚糖片段組學(xué)解析其菌株特異性修飾，或許能開發(fā)出精準(zhǔn)清除致病菌而保留有益菌的靶向策略，為 IBD 飲食管理提供比廣譜抗生素更精細(xì)的工具。此外，本研究臨床隊列采用橫斷面設(shè)計、缺乏詳細(xì)飲食記錄，UC 患者中觀察到的相關(guān)性仍屬假說生成層面，未來需要納入更大規(guī)模的且具有飲食監(jiān)測的前瞻性研究加以驗證。

當(dāng)然，生酮飲食并非一無是處，科學(xué)的態(tài)度是辯證看待。例如，2026 年 2 月，華南師范大學(xué)王璋與南方醫(yī)科大學(xué)龔神海、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬番禺中心醫(yī)院向之明、美國加州大學(xué)圣地亞哥分校 Jack A. Gilbert 團(tuán)隊合作在Cell Metabolism發(fā)表研究[4]，揭示生酮飲食通過「微生物 — 腸 — 肺軸」富集攜帶 FMO 基因的乳桿菌，產(chǎn)生壬二酸，進(jìn)而促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的胞葬功能，顯著緩解膿毒癥相關(guān)肺損傷，患者 28 天生存率、氧合指數(shù)均明顯改善。2024 年 8 月，華中科技大學(xué)薛宇教授團(tuán)隊與四川大學(xué)賈大教授團(tuán)隊在Nature Metabolism發(fā)表研究[5]，發(fā)現(xiàn)生酮飲食通過提升賴氨酸 β- 羥基丁?；揎椝剑种?mTOR 信號通路和糖酵解過程，從而削弱癌細(xì)胞增殖，為腫瘤代謝干預(yù)提供了新靶點。兩項研究共同提示，生酮飲食的作用高度依賴于疾病背景與個體狀態(tài) —— 對膿毒癥肺損傷患者可能是保護(hù)，對潰瘍性結(jié)腸炎患者則可能是威脅。因此，在沒有明確個體化評估之前，盲目跟風(fēng)生酮飲食，風(fēng)險遠(yuǎn)大于收益。

僅供文獻(xiàn)解讀，不構(gòu)成任何醫(yī)療建議！

參考文獻(xiàn)：
[1] https://www.acc.org/About-ACC/Press-Releases/2023/03/05/15/07/Keto-Like-Diet-May-Be-Linked-to-Higher-Risk

[2] Wei SJ, et al. Ketogenic diet induces p53-dependent cellular senescence in multiple organs. Sci Adv. 2024 May 17;10(20):eado1463.

[3] https://www.nature.com/articles/s41467-026-72044-0

[4] https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.005

[5] https://www.nature.com/articles/s42255-024-01093-w

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