傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，只有功能蛋白的開放閱讀框才會(huì)被核糖體翻譯。但隨著分析技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多非經(jīng)典翻譯區(qū)域的小開放閱讀框（small ORF）被發(fā)現(xiàn)具有翻譯能力，其翻譯產(chǎn)物被稱為微蛋白（microproteins）。部分微蛋白表現(xiàn)出了與經(jīng)典蛋白相當(dāng)?shù)姆g信號(hào)，但在常規(guī)蛋白質(zhì)組學(xué)的檢測(cè)中卻幾乎“隱身”。既然翻譯過(guò)程正常，為何在細(xì)胞內(nèi)卻難以找到它們的蹤跡？

2026年5月19日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張汕團(tuán)隊(duì)以及生命科學(xué)學(xué)院王勇團(tuán)隊(duì)在Molecular Cell發(fā)表的研究為這一問(wèn)題提供了新的見(jiàn)解。該研究系統(tǒng)描繪了人類非經(jīng)典翻譯產(chǎn)物的折疊與穩(wěn)定性特征。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)微蛋白從生成之初就帶著不易折疊且容易降解的分子特征。而這種命運(yùn)并非偶然，主要由它們編碼序列的高GC含量與遺傳密碼本身的偏好共同塑造。

研究人員整合了20多種細(xì)胞和組織來(lái)源的核糖體印跡數(shù)據(jù)，鑒定出9000多個(gè)具有翻譯證據(jù)的非經(jīng)典開放閱讀框。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)表明，大多數(shù)微蛋白可能缺乏穩(wěn)定折疊結(jié)構(gòu)，整體呈現(xiàn)較強(qiáng)的內(nèi)在無(wú)序傾向。此外，即使將微蛋白序列打亂，只保留原有氨基酸組成，其無(wú)序傾向依然存在。這說(shuō)明，微蛋白的氨基酸組成很大程度上已經(jīng)決定了它們的折疊命運(yùn)。

既然多數(shù)微蛋白難以形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，那么它們?cè)诩?xì)胞中會(huì)經(jīng)歷什么？研究人員構(gòu)建了人類微蛋白表達(dá)文庫(kù)，并系統(tǒng)評(píng)估了這些微蛋白在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，多數(shù)微蛋白在細(xì)胞內(nèi)具有較低的穩(wěn)定性。而蛋白酶體抑制劑的處理能夠顯著增強(qiáng)微蛋白信號(hào)，提示蛋白酶體途徑是清除這些不穩(wěn)定微蛋白的重要機(jī)制。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：研究團(tuán)隊(duì)提供）

那么，這些微蛋白為什么會(huì)被細(xì)胞的降解系統(tǒng)捕捉？

研究發(fā)現(xiàn)，微蛋白的不穩(wěn)定性主要來(lái)自兩類降解信號(hào)。第一類是無(wú)序區(qū)域中暴露的疏水殘基，尤其是亮氨酸，其富集程度與微蛋白的低穩(wěn)定性顯著相關(guān)。第二類則藏在蛋白的N或者C末端，即末端降解信號(hào)（terminal degrons）。

在核苷酸層面，微蛋白編碼序列普遍具有較高的GC含量。由于遺傳密碼天然的映射關(guān)系，高GC序列更容易編碼甘氨酸、精氨酸、丙氨酸和脯氨酸。這些殘基一方面會(huì)削弱蛋白折疊能力，推動(dòng)內(nèi)在無(wú)序；另一方面又常常出現(xiàn)在N或C末端降解信號(hào)中，使微蛋白更容易被E3連接酶識(shí)別。

圖片來(lái)源：123RF

換句話說(shuō)，高GC含量像一把雙刃劍。它可通過(guò)形成更穩(wěn)定的RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)，減緩核糖體掃描并促進(jìn)非經(jīng)典翻譯起始，但與此同時(shí)，它也在翻譯產(chǎn)物中埋下了不穩(wěn)定的分子屬性。

研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)相當(dāng)一部分微蛋白而言，它們可能并不會(huì)積累為穩(wěn)定的功能蛋白，而是在快速降解后作為抗原肽呈遞給免疫系統(tǒng)。因此，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)盡管只會(huì)短暫存在，卻可能在細(xì)胞表面被免疫系統(tǒng)讀取。

總體來(lái)看，這項(xiàng)研究不僅解釋了為什么微蛋白“明明被翻譯了，卻很難被檢測(cè)到”，也為理解新生基因演化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和腫瘤免疫提供了新的視角。這也提示微蛋白并非蛋白組中的隨機(jī)噪音，它們可能是生命系統(tǒng)在演化前沿不斷生成和篩選的分子試驗(yàn)品，短暫存在卻并不沉默。

原始論文：

[1] Intrinsic Bias of the Genetic Code Shapes the Folding and Stability Landscapes of Microproteins. Molecular Cell (2026). https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.04.021

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁(yè)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。