上海
編輯丨王多魚
排版丨水成文
抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體（Antibody）、細胞毒性藥物（Cytotoxic Agent）以及將兩者連接起來的連接子（Linker）組成的新型靶向癌癥治療藥物，其作用機制依賴于抗體介導的受體結合、內化以及溶酶體加工，從而將細胞毒性藥物遞送至腫瘤細胞，為癌癥治療開啟了新時代。
在眾多新興 ADC 中，靶向 NECTIN4 的維恩妥尤單抗（enfortumab vedotin）已在多種尿路上皮癌疾病場景中展現出持續的臨床獲益。盡管取得了一些進展，但 ADC 療法仍面臨一些重大挑戰：原發性和獲得性耐藥的出現，這些耐藥現象顯著限制了治療的長期療效，成為實現持久臨床獲益的主要障礙。因此，理解并克服耐藥機制已成為改善患者預后和優化 ADC 療法應用的關鍵重點。
2026 年 5 月 21 日，中山大學腫瘤防治中心馬梓坤、劉卓煒、梁曉雨作為共同通訊作者（Wang Yuzhao、Chen Zibin、Wang Weikai 為論文共同第一作者），在 Cell 子刊Cancer Cell上發表了題為：Endocytic evasion confers resistance to antibody-drug conjugates therapy in cancer 的研究論文。
該研究系統揭示了腫瘤細胞在靶向 NECTIN4 的 ADC 藥物維恩妥尤單抗（enfortumab vedotin）治療過程中的適應性耐藥重塑規律，并鑒別出不同耐藥機制的腫瘤細胞亞群，進而提出了針對不同機制提出了潛在的增敏策略，為克服癌癥 ADC 治療失敗提供了潛在新靶點。
維恩妥尤單抗（enfortumab vedotin）是一種靶向 NECTIN4 的抗體藥物偶連物（NECTIN4-ADC），在尿路上皮癌中顯示出顯著療效，但原發性和獲得性耐藥仍是實現其持久療效的主要障礙。
在這項最新研究中，研究團隊通過整合在 NECTIN4-ADC 聯合抗 PD-1 治療前后采集的患者腫瘤組織的空間轉錄組學配對分析、人源化小鼠模型、單細胞RNA測序以及耐藥細胞系統，繪制了 ADC 耐藥過程中腫瘤狀態的重塑圖譜，并鑒定出一種 NECTIN4 表達上調但 ADC 攝取受損的耐藥腫瘤細胞亞群。
從機制上來說，AKR1C1 結合 NECTIN4，干擾其依賴 AP2M1 的網格蛋白介導內吞作用；同時，AKR1C1-WWP2 信號軸促進細胞外囊泡介導的 ADC 外排與清除，從而減少胞內有效載荷的積累。
在臨床前模型中，藥理學抑制 AKR1C1 可恢復細胞對 ADC 的攝取，增加有效載荷遞送，并增強治療敏感性。
該研究的核心發現：
單細胞 RNA 測序和空間組學分析揭示 NECTIN4-ADC 耐藥的尿路上皮癌的分子狀態；
在 ADC 耐藥病灶中出現靶向高表達、攝取缺陷的腫瘤細胞群體；
AKR1C1 會損害 NECTIN4-ADC 依賴的 AP2M1 的網格蛋白介導的內吞作用；
AKR1C1-WWP2 介導細胞外囊泡依賴的 NECTIN4-ADC 分泌與清除。
總的來說，這些發現共同揭示了一種具有臨床相關性的靶點高表達但攝取缺陷的耐藥狀態，并確立了膜轉運異常作為克服癌癥 ADC 治療失敗的治療靶點。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00221-7
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