當(dāng)前疫苗策略多為“一對一”設(shè)計，難以應(yīng)對不斷變異的病毒或新型病原體的突襲。科學(xué)家一直夢想開發(fā)一種能像“廣譜抗生素”那樣的“通用疫苗”，提供不依賴特定抗原的廣泛保護(hù)。

2026年2月19日，斯坦福大學(xué)Bali Pulendran團(tuán)隊在Science 在線發(fā)表題為Mucosal vaccination in mice provides protection from diverse respiratory threats的研究論文。

該研究朝這個夢想邁出了關(guān)鍵一步：研究人員成功開發(fā)出一種鼻內(nèi)給藥的脂質(zhì)體黏膜疫苗。在小鼠模型中，該疫苗不僅能激發(fā)強(qiáng)大的抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，更能通過一套名為“整合器官免疫”的新機(jī)制，持久重塑肺部固有免疫細(xì)胞（肺泡巨噬細(xì)胞）的功能狀態(tài)，從而為多種呼吸道病毒、細(xì)菌甚至過敏原提供長達(dá)數(shù)月的強(qiáng)力保護(hù)。這為未來應(yīng)對新發(fā)、突發(fā)呼吸道傳染病提供了全新的疫苗設(shè)計藍(lán)圖。

傳統(tǒng)疫苗局限與“整合器官免疫”新策略

傳統(tǒng)疫苗通過展示特定病原體的抗原（如新冠病毒的刺突蛋白）來訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，其保護(hù)范圍狹窄。本研究則另辟蹊徑，其理論基礎(chǔ)是此前觀察到的“整合器官免疫”現(xiàn)象：即當(dāng)器官內(nèi)適應(yīng)性免疫細(xì)胞與固有免疫細(xì)胞形成協(xié)同記憶時，能提供廣泛保護(hù)。研究人員假設(shè)，通過黏膜接種激活肺部的這種協(xié)同免疫，或許能實(shí)現(xiàn)廣譜防護(hù)。

新型疫苗平臺：脂質(zhì)體搭載雙重“警報器”

為驗(yàn)證此想法，團(tuán)隊設(shè)計了一種新型疫苗。其核心是包裹兩種TLR激動劑的脂質(zhì)體：GLA與3M-052。它們分別靶向Toll樣受體4和7/8，作為強(qiáng)效的“免疫警報器”。研究人員將這種脂質(zhì)體與一種模型抗原（卵清蛋白）結(jié)合，通過鼻腔滴注給小鼠接種。

一種不針對特定病原體的黏膜疫苗的設(shè)計原則（圖源自Science ）

驚人效果：一苗防多病，保護(hù)持久

接種后的小鼠接受了多種呼吸道病原體的攻擊測試。結(jié)果顯示，單次鼻內(nèi)接種可提供至少3個月的強(qiáng)效保護(hù)，防護(hù)范圍極廣：

1.病毒：包括SARS-CoV-2、SARS-CoV及蝙蝠來源的SHC014冠狀病毒。

2.細(xì)菌：包括金黃色葡萄球菌和鮑曼不動桿菌。

3.過敏：還能有效預(yù)防屋塵螨引發(fā)的過敏性哮喘。

核心機(jī)制：T細(xì)胞“訓(xùn)練”巨噬細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)功能重塑

保護(hù)機(jī)制是研究的最大亮點(diǎn)，它揭示了免疫系統(tǒng)“跨界合作”的精密過程：

1.啟動與駐扎：疫苗首先在肺部誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量抗原特異性的CD4+ 和 CD8+ 記憶T細(xì)胞，其中一部分分化為長期駐扎肺部的組織駐留記憶T細(xì)胞。

2.關(guān)鍵“訓(xùn)練”：這些T細(xì)胞并非直接殺敵，而是扮演了“教官”角色。它們通過分泌一種名為RANKL 的關(guān)鍵細(xì)胞因子，對肺部的“哨兵”細(xì)胞——肺泡巨噬細(xì)胞 進(jìn)行了持久的“功能重編程”。

3.表觀遺傳印記：這種重編程是表觀遺傳層面的，即改變了巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的“開關(guān)”狀態(tài)，使其長期保持“高警惕”模式：抗原提呈能力、吞噬能力及干擾素應(yīng)答能力 均獲得持續(xù)性增強(qiáng)。這些被“訓(xùn)練”過的巨噬細(xì)胞是廣譜保護(hù)的核心效應(yīng)細(xì)胞。

高效應(yīng)答：快速組建免疫“特遣部隊”

當(dāng)病原體入侵時，這套被預(yù)先激活的免疫系統(tǒng)能做出加速反應(yīng)：在感染局部快速形成三級淋巴結(jié)構(gòu)，加速募集和活化T細(xì)胞、B細(xì)胞，從而迅速控制感染、減輕炎癥、保護(hù)肺組織。盡管病原載量顯著降低，但并非絕對無菌，這種“控制性清除”策略可能避免了過度免疫損傷。

劃時代意義：通用黏膜疫苗的藍(lán)圖

這項研究的意義非凡：

1.概念突破：驗(yàn)證了通過黏膜接種誘導(dǎo)“整合器官免疫”來實(shí)現(xiàn)廣譜、持久保護(hù)的可行性。

2.機(jī)制創(chuàng)新：闡明了T細(xì)胞通過RANKL表觀遺傳重塑肺泡巨噬細(xì)胞 這一全新的免疫記憶形成與維持途徑。

3.平臺價值：該TLR激動劑脂質(zhì)體平臺具有極強(qiáng)通用性，理論上只需更換包裹的抗原，即可快速開發(fā)針對不同病原體的疫苗。

4.實(shí)用優(yōu)勢：鼻內(nèi)接種方式無創(chuàng)、便捷，能直接在感染門戶建立第一道免疫防線，特別適用于大規(guī)模免疫接種。

總之，這項研究突破了傳統(tǒng)疫苗設(shè)計的范式，不僅為開發(fā)應(yīng)對新發(fā)呼吸道傳染病的“通用疫苗”提供了強(qiáng)有力的概念驗(yàn)證和平臺技術(shù)，也深刻揭示了肺部免疫記憶形成的新規(guī)律，是免疫學(xué)與疫苗學(xué)領(lǐng)域的一項重大進(jìn)展。

參考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1260

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撰寫| 生物谷

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計| Alice