小時候肝作業(yè)，長大了肝游戲，現(xiàn)在肝KPI……可稱之為“人類血條”的肝臟不僅是代謝樞紐，還是解毒中心，英文名還是Liver！由此種種可見，肝臟對全身健康來說有多重要了。

肝臟很強大但也很脆弱，容易受到壓力和衰老的破壞，一旦承受不住，就有可能堆積脂肪，y癥、纖維化也會接踵而至。而脂肪肝的出現(xiàn)，或許就意味著身體已經(jīng)出現(xiàn)了代謝方面的問題甚至是j病，可以當(dāng)成代謝健康的“初級警報”了。

近期，同濟大學(xué)研究團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上發(fā)表了一項重磅成果[1]。他們找到了肝臟中一個集y癥、代謝紊亂、脂肪肝、衰老于一體的關(guān)鍵樞紐，并從近8萬種化合物中，篩出了一種藏身于紅茶的活性成分，能夠精準改善肝臟的代謝問題！

那么，這個樞紐到底是什么？紅茶活性物質(zhì)的效果又如何呢？要搞清楚這些，我們得先從肝臟里的免疫細胞們說起。

健康的肝臟中，巨噬細胞履行著吞噬病菌、清理代謝垃圾的本職工作。然而，長期的高糖高脂飲食會使巨噬細胞陷入過勞狀態(tài)。那么，這些過勞的巨噬細胞到底發(fā)生了什么變化？

研究者認真分析了脂肪肝患者的肝臟切片與其他數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵：患者的肝臟巨噬細胞、單核細胞里，有種叫做Mas的蛋白，比健康人高出一大截。而且Mas越高，肝臟的脂肪堆積、y癥和細胞損傷就越嚴重

圖注：Mas在MASLD患者肝臟中顯著增加，且富集于單核/巨噬細胞中，表達水平與脂肪肝病情評分（NAS）、肝損傷指標（ALT）及y癥因子的嚴重程度正相關(guān)

Mas蛋白，恰恰是一種參與自噬和脂質(zhì)代謝的“信號接收”蛋白。早有研究發(fā)現(xiàn)，健康肝臟中的Mas蛋白能夠識別、激活相關(guān)通路，發(fā)揮促進自噬、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減少y癥和纖維化的作用[2]。

駐扎在負責(zé)免疫y癥的巨噬細胞中、參與脂質(zhì)代謝、在患者肝臟中高表達……這很難讓人不懷疑Mas蛋白與脂肪肝的關(guān)系~

為了驗證Mas蛋白的具體作用，研究者培育了巨噬細胞不表達Mas基因的特制小鼠，并對其投喂了16周的高脂食物。

結(jié)果，對比普通小鼠的滿肚子油，巨噬細胞缺失Mas的小鼠不僅體重更輕、肝臟脂肪囤積更少，肝損傷指標（ALT/AST）和血液中的促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）也出現(xiàn)了大幅下降

圖注：敲除Mas1基因后，高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂質(zhì)沉積顯著減輕，血清促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）水平大幅下降

并且，肝臟中的致病巨噬細胞也大幅減少，脂肪酸合成基因表達下降、脂肪氧化相關(guān)的基因上調(diào)。

圖注：代表脂肪合成的Fasn和SCD1蛋白減少，代表脂肪氧化的CPT1A和PPARα蛋白條帶變深；肝臟中高表達Ly6C的致病巨噬細胞比例大幅減少

總之，在負責(zé)免疫部分的巨噬細胞身上，Mas蛋白缺失，的的確確改善了肝臟的代謝。那么，免疫細胞的變化是怎么做到改變代謝的呢？

“代謝不好”這個頗為宏觀的事情，如果落到微觀層面，其實是每個細胞內(nèi)部的物質(zhì)代謝發(fā)生了紊亂。而免疫細胞自己的“代謝健康”，關(guān)乎細胞自己的功能和壽命，也會影響整個器官。

研究者把肝臟中全部的巨噬細胞提取出來，檢測了它們的代謝情況。果然，脂肪肝中的巨噬細胞為了應(yīng)對持續(xù)的壓力，已經(jīng)開始了“報復(fù)性代謝”。

一般來說，健康細胞的代謝大多靠氧化磷酸化。簡單來說，就是消耗大量氧氣，讓葡萄糖在線粒體里充分燃燒，產(chǎn)能極高。

但脂肪肝中，巨噬細胞卻一直處于依賴糖酵解過程的“應(yīng)急模式”：即便氧氣充足，葡萄糖也被優(yōu)先轉(zhuǎn)化為大量的乳酸堆積在細胞中。這恰恰是脂肪肝中細胞的一個典型特征，甚至與惡性腫瘤中的能量代謝方式如出一轍。

圖注：脂肪肝的巨噬細胞糖酵解活躍（ECAR顯著升高），導(dǎo)致細胞內(nèi)外乳酸大量堆積

這讓研究者懷疑，Mas受體可能是通過改變了巨噬細胞的“進食方式”，從而加速y癥、損害肝臟代謝，進一步加速衰老

事實的確如此。異常的糖代謝直接誘發(fā)了細胞的衰老。這群巨噬細胞大量產(chǎn)乳酸的同時，衰老標志物隨之升高。而一旦敲除Mas基因，這種病態(tài)代謝便會停止，衰老標志物也下降了近50%。

圖注：敲除Mas基因可有效抑制巨噬細胞的炎性衰老進程，經(jīng)典衰老標志物（P53/P21/P16）的表達水平及SA-β-gal陽性細胞數(shù)量均下降近50%

也就是說，Mas蛋白的確就是那個讓巨噬細胞的代謝走向歧途、誘發(fā)y癥衰老、脂肪肝等的機制“樞紐”。

那么問題來了，巨噬細胞有許多功能不同的亞群，Mas到底操控了其中哪些細胞？又是通過哪些因子做到的？

研究者將肝臟里的免疫細胞細分、查找，最終鎖定了一小撮帶有FN1?CCR2?標記的細胞。這群細胞在脂肪肝中代謝異常活躍，也是衰老和y癥的重災(zāi)區(qū)。而敲除Mas蛋白的表達后，它們的數(shù)量很明顯地變少了。

圖注：高表達FN1?CCR2?的單核細胞亞群。在脂肪肝中有極高的糖酵解、y性衰老活性，而髓系特異性敲除Mas基因顯著縮減了這些細胞群的數(shù)量

他們進一步發(fā)現(xiàn)，在這些細胞中，Mas會直接和糖酵解關(guān)鍵酶PKM2牢牢地結(jié)合，并把PKM2拽進細胞核；而PKM2進核后，就會將乳酸直接“貼”在控制基因表達的轉(zhuǎn)錄因子Spi1上；乳酸化的Spi1會激活、啟動各種促衰和y癥基因的表達

而在不表達Mas的巨噬細胞中，如果人為增加細胞核中PKM2的含量，細胞的y癥因子依然會分泌，衰老標志物也會增加。

圖注：強行轉(zhuǎn)入PKM2（PKM2 OE）后，細胞又出現(xiàn)了衰老和損傷

所以，從接受外部的各種刺激，到改變細胞內(nèi)部的代謝方向，再到誘發(fā)y癥和衰老，Mas蛋白始終站在樞紐的位置，它帶著糖酵解酶PKM2跨過細胞膜、進入細胞核，一步步引燃了衰老的程序。

既然探明了“Mas-PKM2-乳酸化”是導(dǎo)致肝臟衰老的關(guān)鍵通路，如何阻斷它便成了攻關(guān)重點。研究者通過計算機虛擬篩選，從77900個化合物中鎖定了一種來自于紅茶的活性成分——茶黃素-3,3'-二沒食子酸酯（TFDG）

圖注：化合物篩選工作流程示意圖；TFDG與Mas的分子對接

TFDG是紅茶在發(fā)酵過程中產(chǎn)生的天然多酚類抗氧化劑，是茶黃素類物質(zhì)抗氧化活性最強的成分之一。它不僅能讓茶湯呈現(xiàn)漂亮的橙紅色和獨特的醇厚風(fēng)味，還是紅茶保健功能的核心活性物質(zhì)，具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、保護骨骼及代謝調(diào)節(jié)等多種活性[3]。

研究者發(fā)現(xiàn)，TFDG能與Mas蛋白直接結(jié)合，阻斷Mas與PKM2的互作，減少乳酸產(chǎn)生，也減少了代表DNA損傷的γ-H2AX。整條“Mas激活、PKM2進核、乳酸堆積、y癥衰老”的促y促衰途徑，被TFDG從源頭切斷。

圖注：TFDG能夠有效阻斷Mas-PKM2，降低巨噬細胞內(nèi)的DNA損傷標志物（γ-H2AX）水平

效果雖好，但遺憾的是TFDG存在一個致命缺點：口服吸收率極差，吃進去的TFDG大部分會直接穿腸而過，根本進不到血液中，自然也起不了什么效果。

見招拆招，為了解決遞送難題，研究者開發(fā)了一種仿生納米遞送系統(tǒng)：將TFDG裝入納米顆粒，并在其表面裹上一層巨噬細胞的細胞膜。如此一來，就能讓TFDG精準地被肝臟里發(fā)炎的巨噬細胞當(dāng)成“自己人”吞進細胞，也不會被免疫系統(tǒng)快速清除。

圖注：MM@NP-TFDG納米粒子合成示意圖與透射電子顯微圖像

之后，研究者又給高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝小鼠注射了MM@NP-TFDG，也就是“巨噬細胞膜包裹的TFDG納米顆?！保ㄏ挛暮喎QTFDG靶向納米顆粒），結(jié)果，小鼠肝臟里的脂肪空泡明顯減少，脂肪堆積情況也大幅減輕。并且，肝損傷標志轉(zhuǎn)氨酶也大幅下降

不僅如此，肝臟里Mas蛋白和核內(nèi)PKM2的水平雙雙下降，Spi1的乳酸化修飾減少，下游那些y癥因子（TNF-α、IL-6等）也顯著減少，就連衰老標志物p16、p21也減少了接近一半。

圖注：TFDG靶向納米顆粒在小鼠體內(nèi)清除肝臟頑固脂肪，各項衰老與y癥指標降低

另外，TFDG靶向納米顆粒僅在肝臟的巨噬細胞里聚集，也沒有引起明顯的毒副作用，可謂安全有效、指哪打哪~

總而言之，這個從紅茶中提取、加工而來的TFDG靶向納米顆粒，確實從源頭上壓制住了Mas這個代謝、y癥衰老的樞紐，大幅緩解了肝臟因巨噬細胞衰老而帶來的代謝問題~

目前，TFDG的這項研究暫時在動物實驗階段，距離人體臨床應(yīng)用還有很長的一段路要走。至于靠喝紅茶來精準打擊肝臟里的Mas蛋白呢？可以說是杯水車薪。

且不說TFDG在紅茶中含量很低，大約只占干茶重量的0.5%到2%，而且，口服的TFDG絕大部分會直接排出，根本進不了血液，顯然是不太現(xiàn)實……

但話說又回來，紅茶里還有各種各樣的好成分，比如茶黃素、茶多酚、各種黃酮類物質(zhì)，對心血管、血糖、腸道菌群都有溫和的好處，經(jīng)常喝喝紅茶也是好處多多的，不是嘛~

[本文標題為《Myeloid Mas drives pyruvate kinase M2-mediated Spi1 lactylation to fuel inflammatory senescence in MASLD》，發(fā)表在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。本文通訊作者為楊長青、李婧。這項工作得到了國家自然科學(xué)基金（項目號：U22A20275、82370627、82300702）、上海市科委自然科學(xué)基金（項目號：23ZR1457900）、上海市衛(wèi)健委臨床研究項目（項目號：202340185）以及中國博士后科學(xué)基金（項目號：2023M732649）等項目的支持。]

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