衰老和干預措施會影響機體的健康和死亡率，但這種調節的潛在分子機制仍不清楚。

2026年5月27日，來自哈佛醫學院的研究團隊在Nature發表題為“Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality“的文章。

該研究整合了來自四種哺乳動物（小鼠、大鼠、獼猴和人類）25種以上組織的11000多個轉錄組，旨在開發出準確、可解釋的嚙齒動物和多物種生物標志物，并用于預測實際年齡和預期死亡率以及多種壽命調節干預措施的效果。

發現與衰老相關的變化在不同物種和細胞類型中均保守存在，提示哺乳動物衰老和死亡具有普遍的轉錄組特征。在體內和體外損傷累積模型中，均觀察到與死亡相關的特征，包括炎癥、復制性衰老、代謝抑制和γ射線照射，而細胞永生化、重編程、異時共生等措施可減弱或逆轉這些衰老特征。

為了鑒定衰老和壽命相關的基因表達特征，研究人員對170只老年遺傳異質性UM-HET3雄性和雌性小鼠的肝臟進行了分析。這些小鼠接受了20種藥物誘導干預或對照飲食，同時還納入了12只年輕的對照組小鼠。干預組包括對生存無影響、有害和有益的化合物，其中包括能顯著延長雄性和/或雌性小鼠壽命的干預措施（雷帕霉素、卡格列凈、卡托普利、17-α-雌二醇以及雷帕霉素聯合阿卡波糖）。

初步分析發現，在與最大壽命呈正相關、與實際年齡和預期死亡率呈負相關的基因中，Gpx1，編碼谷胱甘肽過氧化物酶 1，過表達可改善小鼠與年齡相關的腎臟病理。其他氧化應激和代謝基因，包括幾種細胞色素 P450 和脂肪酸代謝酶，也顯示出類似的趨勢。此外，與壽命呈顯著負相關的基因有Igf1和Ddost等。

研究人員進一步使用嚙齒動物數據集訓練了預測實際年齡、標準化年齡和預期風險的模型，該模型能夠準確預測絕對實際年齡。此外，研究人員還通過將模型的預測結果與獨立數據集中預期最大壽命的年齡和干預相關變化進行關聯，來檢驗時鐘模型是否能夠同時捕捉到生理年齡和壽命調節效應。作為基準，研究人員還訓練了一個“壽命時鐘”，該時鐘能夠直接根據表達變化預測最大壽命的差異。

隨后，研究人員檢驗了衰老和死亡的多組織特征在嚙齒類動物和靈長類動物中保守程度，納入來自30多種組織的2623個食蟹猴樣本和來自腦、骨骼肌、皮膚和血液的4003個人類樣本。對于每個樣本，計算了其實際年齡、標準化年齡以及使用已發表的生存數據計算的預期死亡率，發現衰老和死亡的轉錄組生物標志物在哺乳動物物種和細胞類型中是保守的。

緊接著，為了探究慢性病理是否會誘導與衰老和死亡相關的轉錄組變化，研究人員分析了九個嚙齒動物數據集，涵蓋了阿爾茨海默病、慢性腎臟病（CKD）、糖尿病腎病、缺血性卒中、非酒精性脂肪性肝炎和肝細胞癌（HCC）模型，每個模型均設有年齡匹配的對照組。嚙齒動物多組織時間時鐘和死亡時鐘顯示，除HCC外，所有疾病模型和器官的tAge均顯著加速。在缺血性卒中模型中，心臟的死亡tAge在第1天開始增加，并在第3天進一步增加；腦組織的死亡tAge在第3天時在年輕和老年動物中均表現出更顯著的增加。小膠質細胞的tAge在第14天時在所有時鐘中均表現出一致的增加，且同側半球的tAge高于對側半球。這些結果突顯了疾病相關分子衰老動力學的時空和器官特異性異質性。

最后，為了鑒定體內分子年齡減緩的轉錄組特征，研究人員分析了接受異時共生（HPB）的小鼠的肝臟基因表達。在HPB中，老年小鼠與年輕伴侶共享血液循環，并表現出多種衰老相關表型的逆轉，包括干細胞功能增強、髓鞘再生、神經發生和血管生成增加，以及心臟肥大減少。

在接受異時或同時共生3個月后，立即處死（“附著”）或分離2個月后處死（“分離”）的年輕和年老小鼠的肝臟轉錄組。在年老的異時共生小鼠中，嚙齒動物多組織死亡時鐘檢測到附著時間點tAge顯著降低，而時間時鐘則顯示出不顯著的趨勢。分離2個月后，兩種時鐘均檢測到tAge顯著降低。年輕的異時共生小鼠在HPB后立即表現出比同時對照組更高的tAge，但這種差異在恢復后減小，與eAge的變化趨勢相似。總的來說，這些數據證實了異體共生對健康的促進作用。

總而言之，該研究構建了涵蓋四種哺乳動物超過11,000個樣本的多物種、多組織轉錄組時鐘，可準確預測動物的實際年齡和預期死亡率。該時鐘滿足了對可解釋的、跨器官和物種通用的衰老生物標志物的需求，同時還能反映健康狀況。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10542-3