撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在癌癥研究領(lǐng)域，KRAS基因一直是個令人頭疼的“硬骨頭”。作為人類癌癥中最常被激活的驅(qū)動基因之一，其錯義突變常常導致其持續(xù)激活，從而引發(fā)下游信號級聯(lián)失調(diào)，進而驅(qū)動腫瘤發(fā)生。KRAS 基因突變出現(xiàn)在近 25% 的人類癌癥中，尤其是胰腺癌（90%）、結(jié)直腸癌（50%）及肺腺癌（30%）。

然而，由于 KRAS 蛋白高親和力結(jié)合 GTP 且缺乏傳統(tǒng)小分子抑制劑的合適結(jié)合口袋，KRAS 長期依賴被視為“不可成藥”靶點，直到最近才有兩款小分子抑制劑藥物獲得 FDA 批準上市，均靶向 KRAS G12C 突變，用于治療小細胞肺癌。然而，這兩款藥物都易產(chǎn)生耐藥性，且通常只能延長患者幾個月的生命。

2026 年 5 月 27 日，哈爾濱工業(yè)大學生命科學與技術(shù)學院/哈爾濱工業(yè)大學鄭州高等研究院胡穎教授團隊（王星文、張藝為論文共同第一作者），在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Farnesylation-driven KRAS phase separation promotes colon tumor growth 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，法尼酰化修飾（Farnesylation）驅(qū)動的液-液相分離（LLPS），導致KRAS在細胞質(zhì)中形成功能性凝聚體，促進 KRAS 的加工和信號轉(zhuǎn)導，從而推動腫瘤生長并抑制了 KRAS G12C 抑制劑的治療效果。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，常用的降血脂藥他汀類藥物能夠抑制法尼酰化修飾以破壞液-液相分離，從而抑制腫瘤生長，并增強 KRAS G12C 抑制劑的治療效果。

最近，美國 FDA 批準了兩款靶向 KRAS G12C 突變的小分子抑制劑（G12Ci）——索托拉西布（sotorasib）和阿達格拉西布（adagrasib），用于治療非小細胞肺癌。然而，使用索托拉西布治療的患者的無進展生存期僅為 6.8 個月；僅有 45% 的患者對阿達格拉西布表現(xiàn)出部分緩解。此外，即使產(chǎn)生應答的患者也通常會迅速出現(xiàn)耐藥性。現(xiàn)有的研究證據(jù)表明，KRAS G12C 位點的額外突變或 KRAS 信號通路關(guān)鍵組分的再激活會導致耐藥表型，這提示了耐藥性的復雜性和多樣性。

生物分子凝聚體是通過一種稱為相分離（Phase Separation，PS）的過程形成的。相分離被越來越多地認為是闡明各種生物學過程的關(guān)鍵框架，有望推動我們對信號轉(zhuǎn)導通路的理解以及抗癌治療策略的發(fā)展。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，KRAS 可形成細胞質(zhì)凝聚體，且與結(jié)腸癌的進展及不良預后相關(guān)。KRAS 的凝聚是一個受調(diào)控的過程，其法尼基化修飾在調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過藥物篩選，研究團隊發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物通過抑制 KRAS 的法尼酰化修飾修飾，從而破壞凝聚體形成，進而抑制腫瘤生長并增強 G12Ci 藥物的治療響應。

具體來說，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細胞中，KRAS 蛋白會聚集于細胞質(zhì)中，形成凝聚體。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，這些凝聚體符合典型的液-液相分離（LLPS）特征，能夠融合、具有流動性，且可被破壞相分離的試劑所瓦解。更重要的是，KRAS 的凝聚水平與結(jié)腸癌的晚期階段和不良預后相關(guān)，表明了這些凝聚體可能不是癌癥發(fā)展的副產(chǎn)物，而是推動癌癥發(fā)展的加速器。

那么，這些 KRAS 蛋白是如何形成凝聚體的呢？研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，KRAS 的超變區(qū)（HVR）中的 C185 位點存在法尼酰化修飾（Farnesylation），法尼基化修飾是一種重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，相當于給蛋白質(zhì)特定位點添加了一個疏水的脂質(zhì)標簽，從而驅(qū)動了液-液相分離（LLPS），導致 KRAS 蛋白在細胞質(zhì)中形成凝聚體。

KRAS 蛋白形成凝聚體后，如何促進腫瘤生長的呢？在正常情況下，KRAS 蛋白要經(jīng)過一系列加工，才能定位于細胞膜并激活下游通路。而 KRAS 凝聚體能夠有效與 Ras 轉(zhuǎn)化酶-1（RCE1）相互作用，促進 RCE1 的聚集，增強 KRAS 的加工，并促使其向細胞膜轉(zhuǎn)移，從而放大 KRAS 信號通路并促進腫瘤生長。此外，生長因子的刺激，會進一步促進 KRAS 凝聚體的形成，放大 KRAS 信號輸出，加速腫瘤生長。

從治療角度來說，研究團隊篩選了經(jīng)過美國 FDA 批準上市的小分子藥物，發(fā)現(xiàn)常用的降血脂藥物他汀類藥物（特別是匹伐他汀）可通過抑制法尼酰化修飾來破壞 KRAS 的液-液相分離（LLPS），從而有效抑制結(jié)腸癌生長，并增強 G12Ci 藥物的治療效果。

他汀類藥物之所以能夠發(fā)揮上述作用，是因為其通過抑制細胞內(nèi)的膽固醇合成途徑（甲羥戊酸途徑）中的限速酶——HMG-CoA 還原酶來發(fā)揮作用，而該途徑不僅合成膽固醇，還會生成一系列中間產(chǎn)物，其中包括香葉基香葉基焦磷酸（GGPP），而 GGPP 是蛋白質(zhì)法尼酰化修飾所必需的直接脂質(zhì)供體，從而抑制了法尼酰化修飾、破壞了液-液相分離。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了液-液相分離（LLPS）是調(diào)控KRAS活性的一種機制，并為 KRAS 基因突變相關(guān)癌癥的治療干預提供了有前景的新靶點。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00519-2