卵巢衰老以卵子質(zhì)量和數(shù)量的下降為特征，并伴有激素變化和生殖潛能降低。這一過程既包括生理性生殖衰老，也包括病理性狀況。生理性卵巢衰老最終導(dǎo)致自然絕經(jīng)，而病理性卵巢衰老則會(huì)導(dǎo)致女性在較為年輕的時(shí)候發(fā)生不孕癥和生殖障礙。

除了對(duì)生育能力的影響外，卵巢衰老還顯著影響女性的長期健康，包括增加患骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，驅(qū)動(dòng)卵巢衰老的生物學(xué)機(jī)制仍不甚明了，目前的治療策略也十分有限。

2026年5月28日，來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)在Genome Biology雜志發(fā)表題為“Multi-omics pleiotropic association analyses reveal functionally relevant genes and druggable pathways for ovarian aging”的文章。

該研究利用多組學(xué)匯總數(shù)據(jù)和全基因組關(guān)聯(lián)研究對(duì)卵巢衰老進(jìn)行整合分析，通過應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化和跨組學(xué)關(guān)聯(lián)方法，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因在不同物種和細(xì)胞類型中具有保守性，其中錯(cuò)配修復(fù)基因MSH6始終是優(yōu)先篩選的候選基因。此外，實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，通過阻斷PD-L1靶向DNA修復(fù)可能是一種延緩卵巢衰老的潛在治療策略。

為了探究卵巢衰老的具體機(jī)制，研究人員將全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）與多層面的定量性狀位點(diǎn)（QTL）數(shù)據(jù)進(jìn)行了深度整合，從蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、可變剪切及代謝組等多個(gè)維度層層篩選，最終將所有的分子線索都指向了一個(gè)核心的生物學(xué)功能——DNA 損傷修復(fù)。

通過對(duì)比人類、非人靈長類及小鼠的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)跨物種高度保守的衰老機(jī)制：隨著年齡遞增，卵巢中負(fù)責(zé)包裹和滋養(yǎng)卵子的顆粒細(xì)胞內(nèi)，一種名為 MSH6（錯(cuò)配修復(fù)蛋白6）的基因表達(dá)水平出現(xiàn)了斷崖式下跌。

在臨床驗(yàn)證中，研究人員發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能減退患者的顆粒細(xì)胞同樣表現(xiàn)出明顯的MSH6表達(dá)缺陷，且該基因的水平與反映卵巢儲(chǔ)備的黃金指標(biāo) AMH 及竇卵泡計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。體外敲除實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，敲除MSH6后，顆粒細(xì)胞內(nèi)的 DNA 損傷就會(huì)加劇并激活p53/p21通路，直接導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入衰老狀態(tài)并釋放炎癥因子，使整個(gè)卵巢微環(huán)境處于慢性炎癥中。

最后，研究人員發(fā)現(xiàn)無論是 MSH6缺失的顆粒細(xì)胞、自然衰老的人類卵巢，還是卵巢儲(chǔ)備功能減退患者的顆粒細(xì)胞，其表面的 PD-L1 蛋白都出現(xiàn)了異常的高表達(dá)。

令人振奮的是，當(dāng)研究人員在體外使用臨床一線抗癌單抗——阿替利珠單抗（Atezolizumab）去阻斷 PD-L1 時(shí)，MSH6 缺失引發(fā)的顆粒細(xì)胞衰老被逆轉(zhuǎn)，細(xì)胞內(nèi)的 DNA 損傷標(biāo)志物顯著減少，顆粒細(xì)胞重新恢復(fù)了增殖活力，細(xì)胞衰老相關(guān)表型被大幅度削弱。

總而言之，該研究通過多組學(xué)分析框架，為開發(fā)與卵巢衰老相關(guān)的新型候選生物標(biāo)志物及潛在的靶向干預(yù)策略提供了支持。值得注意的是，PD-L1 阻斷劑能夠改善因 MSH6 缺陷所導(dǎo)致的 DNA 損傷，這提示了一種有前景的、值得進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究以延緩卵巢衰老的治療途徑。

參考文獻(xiàn)：

https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-04118-7