四川
衰老的核心特征之一是機體處于長期的慢性低度炎癥狀態(tài)，即炎性衰老。在造血系統(tǒng)中，這種微環(huán)境的改變會導致骨髓造血干祖細胞的譜系分化發(fā)生嚴重偏向，具體表現(xiàn)為淋巴系祖細胞生成受阻，而髓系細胞過度增生。
這種失衡不僅導致外周適應性免疫細胞如 T 細胞和 B 細胞的耗竭和免疫防御能力缺陷，同時，過量產(chǎn)生的髓系細胞釋放的炎性因子還會進一步加劇全身性組織損傷與代謝紊亂。
2026年5月29日，來自霍華德·休斯醫(yī)學研究所的張毅團隊在Immunity雜志發(fā)表題為“Activating an interleukin 4-FLT3-STAT6 axis in multipotent progenitors restores lymphopoiesis in inflammation and aging”的文章。
該研究通過篩選2型炎癥細胞因子和抗炎細胞因子，以尋找能夠恢復造血干細胞和祖細胞（HSPC）淋巴系分化的外源性信號，發(fā)現(xiàn)白細胞介素4（IL-4）可特異性抑制炎癥誘導的髓系造血，并將多能祖細胞（MPP）的分化轉向淋巴系。
此外，在老年小鼠中，IL-4 干預可使多能祖細胞組成向淋巴細胞偏向轉變，并恢復 B 細胞和 T 細胞的輸出。值得指出的是，長期 IL-4 治療還可以改善老年小鼠的免疫、代謝、體能和認知功能。
長期以來，針對造血衰老的干預多聚焦于最上游的造血干細胞。然而，該研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控的關鍵靶點在于直接負責譜系分化的多能祖細胞階段。在諸多候選因子中，IL-4被證實是糾正炎性衰老造血偏向性的核心驅動因子。
衰老或炎性狀態(tài)下的多能祖細胞表面高表達酪氨酸激酶受體 FLT3。IL-4 信號通路激活后，IL-4 受體復合物與 FLT3 產(chǎn)生協(xié)同效應，放大了下游的級聯(lián)反應。這種協(xié)同效應顯著增強了限制性轉錄因子 STAT6 的磷酸化。活化的 STAT6 直接結合并上調(diào) Rag1、Rag2 以及 Dntt 等極其關鍵的淋巴發(fā)育核心基因表達。此機制成功阻斷了多能祖細胞向髓系分化的病理趨勢，最終恢復了高效的淋巴細胞生成功能。
為了評估 IL-4 介導的造血譜系重塑對全身生物學功能的影響，研究人員對年老小鼠模型進行 IL-4 回補治療，觀察到顯著的系統(tǒng)性逆齡生物學效應。
在免疫表型方面，原本堆積的耗竭型 T 細胞表型得到清除，初始 T 細胞及 B 細胞基數(shù)顯著回升，外周免疫監(jiān)視功能得以重建。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，經(jīng)Y迷宮及新物體識別行為學試驗證實，小鼠的學習、記憶與空間認知能力顯著提升。在神經(jīng)肌肉系統(tǒng)方面，經(jīng)轉棒及爬桿測試確證，小鼠的肌肉力量、平衡能力與物理耐力顯著回升。在代謝表型方面，小鼠的胰島素敏感性及糖耐量全面恢復，肝臟與骨髓腔內(nèi)的異常脂肪沉積也顯著消退。
為排除 IL-4 對外周組織的直接外源性作用，研究人員最后進行了過繼性骨髓移植實驗，將經(jīng) IL-4 處理后的老年小鼠造血干祖細胞移植至未經(jīng)處理的老年受體鼠體內(nèi)。實驗結果顯示，單一種群的年輕化造血干祖細胞足以驅動受體老齡鼠多器官系統(tǒng)的退行性病變發(fā)生逆轉。這確證了骨髓造血微環(huán)境及造血細胞本身的譜系偏向，是誘發(fā)全身性衰老的上游核心節(jié)律器。
總的來說，該研究表明 IL-4 可特異性抑制炎癥誘導的髓系造血，并將多能祖細胞的分化轉向淋巴系。機制上，在多能祖細胞中高表達的受體酪氨酸激酶FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）與IL-4Rα相互作用，促進STAT6的激活。因此，促進多能祖細胞中的 IL-4 信號傳導可有助于糾正炎癥和衰老相關疾病中的造血功能紊亂。
參考文獻：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761326001809
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