鈀催化飽和氮雜環(huán) C3-H芳基化新策略

在藥物化學(xué)領(lǐng)域，飽和氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛存在于生物活性分子中。數(shù)據(jù)顯示，超過32%的美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物至少含有一個(gè)飽和氮雜環(huán)，如哌啶、吡咯烷等。典型的藥物例子包括抗精神病藥prelammal、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑nomifensine以及多種二肽基肽酶抑制劑。然而，盡管過去二十年間鈀催化定向C(sp3)-H活化技術(shù)取得了長足進(jìn)步，但利用環(huán)內(nèi)氮原子作為導(dǎo)向基直接實(shí)現(xiàn)飽和氮雜環(huán)的β位（C3）C-H官能化仍面臨巨大挑戰(zhàn)。主要困難在于，若直接使用環(huán)內(nèi)氮原子作為導(dǎo)向基，將導(dǎo)致高度張力的跨環(huán)四元環(huán)鈀化過渡態(tài)，這在能量上極為不利。雖然已有研究通過硫代酰胺或雙齒導(dǎo)向基實(shí)現(xiàn)了α位（C2）或γ位（C4）的C-H活化（通過五元環(huán)鈀化），但C3-H鍵的活化始終未能突破。其他合成策略，如Baudoin課題組發(fā)展的α-鋰化-轉(zhuǎn)金屬策略，雖能實(shí)現(xiàn)C3芳基化，但通常需要多步操作或預(yù)先存在特定官能團(tuán)，限制了底物范圍和取代模式的多樣性。

鑒于此，美國斯克里普斯研究所的余金權(quán)教授開發(fā)了一種鈀催化的、位點(diǎn)及非對(duì)映選擇性C3-C(sp3)-H芳基化方法。該策略的核心在于將飽和氮雜環(huán)的內(nèi)源性氮原子臨時(shí)轉(zhuǎn)化為N-氧化物導(dǎo)向基，并結(jié)合雙功能配體使用。這一“一鍵延伸”策略使得原本不利的四元環(huán)鈀化轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)力學(xué)有利的五元環(huán)鈀化，其中N-氧化物的軸向取向?qū)τ诳朔绛h(huán)環(huán)張力、實(shí)現(xiàn)與同軸C3-H鍵的活化至關(guān)重要。該方法不僅適用于多種飽和氮雜環(huán)底物，還展現(xiàn)出可預(yù)測的立體選擇性，并為后續(xù)的多樣性轉(zhuǎn)化提供了便捷途徑。相關(guān)論文以題為“Conformation-driven C3-C(sp3)–H arylation of saturated azacycles using Pd catalyst”發(fā)表在最新一期《nature catalysis》上。

圖 1 飽和氮雜環(huán)定向 C(sp3)–H 活化的價(jià)值、挑戰(zhàn)及實(shí)現(xiàn)策略

反應(yīng)開發(fā)

研究團(tuán)隊(duì)首先通過X射線晶體學(xué)表征了模型配合物（1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-氧化物）?Pd(BF?)?，證實(shí)胺N-氧化物中的氧原子以極化（N?-O?）方式與鈀配位，Pd-O鍵長為1.998 ?，顯示出較強(qiáng)的配位作用。基于此，研究人員以N-甲基哌啶N-氧化物（1a）為模型底物進(jìn)行條件篩選。初始篩選顯示，雙功能配體（特別是L,X-型NHAC配體）能給出2-6%的產(chǎn)率，而無雙齒配體時(shí)反應(yīng)完全無效。考慮到叔胺N-氧化物易發(fā)生Cope消除或Meisenheimer重排等副反應(yīng)，研究者通過使用質(zhì)子性或極性溶劑、合適的抗衡離子（如BF??）以及嚴(yán)格控制溫度，提高了N-氧化物的穩(wěn)定性。進(jìn)一步的配體優(yōu)化表明，單保護(hù)氨基噁唑啉（MPAO）類配體效果最佳，其中噁唑啉環(huán)上無取代基的L25給出了67%的最優(yōu)產(chǎn)率。

底物范圍

在最優(yōu)條件下，研究人員首先考察了芳基碘化物的適用范圍（圖2、圖3）。使用模型底物1a，一系列對(duì)位、間位及鄰位取代的芳基碘化物均能以合成有用的產(chǎn)率得到C3芳基化產(chǎn)物（3a-3v）。反應(yīng)兼容多取代及含氧雜芳基碘化物（3w-3y、3z、3aa）。值得注意的是，對(duì)于1 mmol規(guī)模反應(yīng)，延長反應(yīng)時(shí)間至72小時(shí)仍可獲得相當(dāng)產(chǎn)率，表明該方法具有放大潛力。手性配體L25給出了28%的對(duì)映體過量（e.e.），提示通過進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)現(xiàn)去對(duì)稱化的可能性。

圖 2 | 用于模型底物1a的C3-C(sp3)–H芳基化的芳基碘化物范圍

隨后，研究人員考察了不同飽和氮雜環(huán)N-氧化物的反應(yīng)性（圖3）。不同N-烷基取代的哌啶（3ab-3ad）均給出中等到高產(chǎn)率，且催化劑優(yōu)先官能化軸向C3-H鍵而非柔性烷基鏈上的亞甲基。C2、C4和C5取代的哌啶（3ag-3aq）普遍給出合成有用的產(chǎn)率。橋環(huán)（3ar）、螺環(huán)（3as-3au）及稠環(huán)（3av-3ax、3bb-3be）體系也表現(xiàn)出中等到高的反應(yīng)活性。在立體選擇性方面，N-氧化物安裝時(shí)氧優(yōu)先占據(jù)軸向位置，而其他大體積取代基則占據(jù)平伏鍵（圖4b），這使得產(chǎn)物構(gòu)型可預(yù)測：與C2（3ag）和C4（3ah-3ai、3al）上取代基為順式，與C5（3an-3aq）上取代基為反式。值得注意的是，對(duì)于起始N-氧化物非對(duì)映比例較低的底物（如C2取代的1ag、C4取代的1al），C-H活化步驟能進(jìn)一步提高非對(duì)映選擇性，因?yàn)橥SC3-H鍵活化是主要路徑。C4位大體積取代基（如大于3am）或吸電子基團(tuán)會(huì)顯著降低產(chǎn)率。吡咯烷（3ay）和氮雜環(huán)辛烷（3ba）給出中等產(chǎn)率（33%和44%），而氮雜環(huán)庚烷（3az）無反應(yīng)性。此外，當(dāng)存在可及的甲基時(shí)，會(huì)選擇性地發(fā)生β-甲基C-H芳基化（3bf-3bk），在改良條件下獲得合成有用產(chǎn)率。

圖 3 | 三級(jí)胺N-氧化物底物用于C(sp3)–H芳基化的底物范圍

合成應(yīng)用

為增強(qiáng)方法的實(shí)用性，研究者開發(fā)了獲取二級(jí)胺或替換N-甲基的途徑（圖4a）。通過Fe(II)介導(dǎo)的Polonovski-type反應(yīng)，可方便地得到相應(yīng)二級(jí)胺（4a，產(chǎn)率72%）。更重要的是，利用該策略嚴(yán)格的幾何要求，研究者實(shí)現(xiàn)了順次二芳基化以獲取trans-3,5-二取代哌啶（圖4c）。首次同軸芳基化后，大體積芳基迫使環(huán)翻轉(zhuǎn)，使N-氧化物和C3-芳基均處于平伏鍵位置，阻止了第二次芳基化。隨后通過導(dǎo)向基移除與重新安裝，再次實(shí)現(xiàn)軸向N-氧化物取向，從而進(jìn)行第二次芳基化，建立起反式關(guān)系（3ap：42%總產(chǎn)率；7d：46%總產(chǎn)率）。

圖 4 | 由叔胺 N-氧化物定向基的獨(dú)特性質(zhì)所帶來的潛在合成應(yīng)用

研究者還展示了該策略的立體化學(xué)接力能力（圖5）。以商業(yè)可得的手性1-甲基哌啶-3-甲酸乙酯N-氧化物（R-1an，97:3 e.r.；S-1an，96:4 e.r.）為原料，通過導(dǎo)向基安裝（18:1 d.r.）和隨后的定向C-H芳基化，最終產(chǎn)物（R-3an-e和S-3an-e）可達(dá)到>20:1 d.r.及96:4 e.r.和94:6 e.r.。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，手性配體L25及其對(duì)映體對(duì)底物的立體誘導(dǎo)效應(yīng)極小，進(jìn)一步證實(shí)N-氧化物的立體化學(xué)由底物原有取代基決定。

圖 5 由胺氧化物指導(dǎo)策略引發(fā)的立體化學(xué)傳遞的概念驗(yàn)證

初步機(jī)理研究

氘代實(shí)驗(yàn)表明，在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇-OD（HFIP-OD）中反應(yīng)，無論芳基化產(chǎn)物還是回收原料均未檢測到氘代，說明C-H活化步驟不可逆。此外，產(chǎn)物C5位也無氘代，結(jié)合單芳基化的完全選擇性，可由產(chǎn)物2d的晶體結(jié)構(gòu)（圖4b）解釋：芳基和N-氧化物導(dǎo)向基均處于平伏鍵，使導(dǎo)向基遠(yuǎn)離可及的C5-H鍵。動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)研究提示C-H活化步驟是決速步驟之一。結(jié)合C1的晶體結(jié)構(gòu)及結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證實(shí)叔胺N-氧化物作為導(dǎo)向基與鈀配位作用較強(qiáng)。

總結(jié)與展望

研究者開發(fā)了一種構(gòu)象驅(qū)動(dòng)的策略，通過臨時(shí)安裝的胺N-氧化物導(dǎo)向基結(jié)合MPAO配體，實(shí)現(xiàn)了飽和氮雜環(huán)的位點(diǎn)及非對(duì)映選擇性C3-C(sp3)-H芳基化。該方法利用N-氧化物的軸向取向?qū)⑩Z(II)精準(zhǔn)定位，克服了C3官能化的幾何挑戰(zhàn)，提供了更普適、不依賴于特定取代基的途徑。作者預(yù)期，這些發(fā)現(xiàn)將拓寬脂肪胺定向C-H活化的合成工具庫，并確立胺N-氧化物作為多功能、可“無痕”移除的導(dǎo)向基團(tuán)在未來的廣泛應(yīng)用前景。