前言

2026年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于5月29日至6月2日在美國(guó)芝加哥隆重召開，作為全球腫瘤診療的“風(fēng)向標(biāo)”，本屆大會(huì)上陸續(xù)公布了多項(xiàng)突破性研究的最新成果。其中，HELEN HER-013試驗(yàn)[1]作為乳腺癌領(lǐng)域備受矚目的中國(guó)原創(chuàng)研究，成功入選大會(huì)快速口頭報(bào)告（摘要號(hào)：509）。該研究聚焦HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療的臨床痛點(diǎn)，通過“化療降階＋小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）優(yōu)化聯(lián)合”的精妙設(shè)計(jì)，創(chuàng)新性地提出了白蛋白紫杉醇+曲妥珠單抗+吡咯替尼（nab-PHPy）的聯(lián)合方案。研究結(jié)果顯示，該方案的病理完全緩解（pCR）率非劣效于標(biāo)準(zhǔn)TCHP方案（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗），且安全性可控，不僅證實(shí)了其在HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助降階梯治療中的重要價(jià)值，更為個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供了重要依據(jù)。值此盛會(huì)，醫(yī)脈通特邀本研究的主要研究者（PI）、河南省腫瘤醫(yī)院劉真真教授接受專訪，結(jié)合HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療的診療現(xiàn)狀，全面解讀HELEN HER-013試驗(yàn)的核心數(shù)據(jù)及臨床意義，共同展望HER2陽(yáng)性乳腺癌精準(zhǔn)治療的未來新格局。

醫(yī)脈通：本次ASCO大會(huì)上，您報(bào)告了HELEN HER-013隨機(jī)臨床試驗(yàn)的核心結(jié)果，該研究采用“白蛋白紫杉醇+曲妥珠單抗+吡咯替尼（nab-PHPy）”的新輔助方案，對(duì)比傳統(tǒng)TCHP方案，能否結(jié)合當(dāng)前HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的診療現(xiàn)狀，談?wù)勥@項(xiàng)研究的背景及設(shè)計(jì)初衷，以及選擇化療降階聯(lián)合小分子TKI替代標(biāo)準(zhǔn)方案的核心考量？

劉真真 教授

當(dāng)前，HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療已正式邁入“降階梯、精準(zhǔn)化”的全新發(fā)展階段。長(zhǎng)期以來，TCHP方案憑借穩(wěn)定的高病理完全緩解（pCR）率，成為國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。但在臨床實(shí)踐中，該聯(lián)合方案的局限性也日益凸顯。TCHP方案中的卡鉑會(huì)帶來明顯的血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)，對(duì)部分患者的治療耐受性構(gòu)成了一定的挑戰(zhàn)。因此，在不犧牲核心療效的前提下，探索去卡鉑、低毒、便捷、可及性更高的降階方案，是當(dāng)前臨床亟待解決的關(guān)鍵問題。

基于這一核心臨床痛點(diǎn)，我們團(tuán)隊(duì)結(jié)合多項(xiàng)前沿研究證據(jù)與國(guó)產(chǎn)靶向藥物的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，設(shè)計(jì)開展了HELEN HER-013研究，其方案設(shè)計(jì)主要基于三大核心依據(jù)：第一，WSG-ADAPT[2]等國(guó)際研究證實(shí)，在強(qiáng)效雙重HER2通路阻斷的前提下，臨床可安全省略卡鉑，且不會(huì)對(duì)抗腫瘤療效產(chǎn)生不利影響；第二，GeparSepto研究[3]結(jié)果提示，白蛋白紫杉醇相較于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇，抗腫瘤活性更強(qiáng)，能為患者帶來更高的pCR獲益，是更優(yōu)質(zhì)的化療骨架選擇；第三，吡咯替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的不可逆泛HER小分子TKI，在既往Panphila、PHEDRA等多項(xiàng)研究[4-5]中，均已證實(shí)其在乳腺癌新輔助、晚期治療中具備優(yōu)異的抗腫瘤活性與可控的安全性。

基于以上證據(jù)，我們團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了nab-PHPy三藥聯(lián)合方案，實(shí)現(xiàn)雙重優(yōu)化：一是化療降階、去卡鉑，規(guī)避鉑類藥物帶來的血液學(xué)及胃腸道毒性；二是抗HER2靶向治療的升級(jí)優(yōu)化，以口服小分子TKI吡咯替尼替代靜脈輸注的大分子帕妥珠單抗。同時(shí)采用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆橇有а芯吭O(shè)計(jì)，將pCR非劣效界值設(shè)定為-6.5%[1]，核心目標(biāo)是在保障療效的基礎(chǔ)上，為臨床提供一種給藥便捷、適用人群廣泛、毒性譜不同的全新替代選擇。

圖1 HELEN HER-013研究設(shè)計(jì)

醫(yī)脈通：作為我國(guó)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療的重要探索，HELEN HER-013研究的結(jié)果備受期待。請(qǐng)您為我們?cè)敿?xì)介紹一下nab-PHPy對(duì)比TCHP的核心療效表現(xiàn)與安全性特征如何？也請(qǐng)談?wù)勀罄m(xù)是否有長(zhǎng)期生存隨訪計(jì)劃？

劉真真 教授

作為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，HELEN HER-013研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，充分驗(yàn)證了nab-PHPy方案的有效性與安全性。

在療效方面，意向治療（ITT）人群分析結(jié)果顯示，nab-PHPy組pCR率達(dá)61.0%，TCHP組pCR率為57.0%，絕對(duì)差值為3.9%（95% CI：-3.9%～11.7%），非劣效檢驗(yàn)P=0.004，明確達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效終點(diǎn)[1]（圖2）。同時(shí)，符合方案（PP）人群敏感性分析結(jié)果也與ITT人群一致，證實(shí)了研究結(jié)果的穩(wěn)定性[1]。此外，針對(duì)激素受體狀態(tài)、HER2 IHC 3+等所有關(guān)鍵臨床分層的亞組分析均提示，各亞組人群均可從nab-PHPy方案中實(shí)現(xiàn)獲益，進(jìn)一步證實(shí)了該方案的普適性[1]。

圖2 HELEN HER-013研究中ITT人群與PP人群療效數(shù)據(jù)

安全性方面，兩種方案呈現(xiàn)出差異化的毒性譜特征，其中，nab-PHPy組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率為38.3%，與TCHP組36.4%的發(fā)生率基本持平；腹瀉是nab-PHPy組最常見的≥3級(jí)不良反應(yīng)，發(fā)生率為31.5%，高于TCHP組的17.0%（表1），臨床可通過預(yù)防性干預(yù)、對(duì)癥處理實(shí)現(xiàn)有效管控[1]。

值得關(guān)注的是，nab-PHPy方案的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅為2.7%，明顯低于TCHP組的7.1%。而傳統(tǒng)TCHP方案則存在明顯的鉑類相關(guān)毒性，貧血（10.2% vs 1.7%）、惡心（5.8% vs 0）、血小板減少發(fā)生率更高[1]（表1）。同時(shí)，nab-PHPy組≥3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率僅為0.3%[1]，優(yōu)于既往常規(guī)白蛋白紫杉醇方案的相關(guān)數(shù)據(jù)。

表1 HELEN HER-013研究安全性數(shù)據(jù)

在長(zhǎng)期預(yù)后探索方面，目前研究的中位隨訪時(shí)間為21.9個(gè)月，生存數(shù)據(jù)尚未成熟[1]，我們計(jì)劃持續(xù)隨訪3-5年，進(jìn)一步驗(yàn)證pCR獲益能否有效轉(zhuǎn)化為患者的長(zhǎng)期生存獲益，為該方案的遠(yuǎn)期臨床應(yīng)用提供高級(jí)別循證依據(jù)。

醫(yī)脈通：您與團(tuán)隊(duì)此前發(fā)表的HELEN-006研究[6]已證實(shí)了去卡鉑單藥化療聯(lián)合雙靶降階梯策略可行性，并獲CSCO指南推薦。本次HELEN HER-013研究則進(jìn)一步在靶向?qū)用鎸⒋蠓肿犹鎿Q為小分子TKI吡咯替尼。結(jié)合您在新輔助治療領(lǐng)域豐富的經(jīng)驗(yàn)，您認(rèn)為本研究結(jié)果對(duì)當(dāng)前臨床實(shí)踐有哪些指導(dǎo)價(jià)值和借鑒意義？哪些患者更適合選擇含吡咯替尼的新輔助方案？對(duì)于達(dá)到pCR的患者，術(shù)后輔助治療方案是否可考慮繼續(xù)沿用該方案？

劉真真 教授

首先，HELEN HER-013研究首次以Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照證據(jù)證實(shí)，在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療中，可在去卡鉑的基礎(chǔ)上，用小分子TKI吡咯替尼替代傳統(tǒng)大分子帕妥珠單抗，且整體療效非劣于標(biāo)準(zhǔn)TCHP方案。這一結(jié)果打破了臨床上既往降階治療的局限，進(jìn)一步豐富了HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助降階梯治療的策略體系。

其次，nab-PHPy與TCHP方案差異化的毒性譜，為臨床個(gè)體化診療提供了重要依據(jù)。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、骨髓功能、耐受性特征及就醫(yī)條件，匹配個(gè)體化治療方案。

最后，該方案為非蒽環(huán)、口服+靜脈聯(lián)合的給藥模式，相較于全靜脈輸注的TCHP方案給藥便捷性更高，能夠有效提升患者的治療依從性。

結(jié)合研究數(shù)據(jù)與臨床實(shí)踐，我們總結(jié)出nab-PHPy方案的適配人群，主要可分為三類：第一，對(duì)卡鉑不耐受或存在卡鉑禁忌的患者，包括老年、骨髓儲(chǔ)備功能差、既往化療出現(xiàn)重度血液學(xué)毒性的人群，可通過該方案規(guī)避鉑類相關(guān)不良反應(yīng)；第二，對(duì)于偏好口服靶向治療、希望減少靜脈輸注的次數(shù)和住院時(shí)間的患者，吡咯替尼的口服給藥方式在便捷性和治療依從性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)；第三，對(duì)于醫(yī)療資源相對(duì)有限、難以提供高強(qiáng)度支持治療的患者，如反復(fù)輸血、長(zhǎng)期使用升血小板藥物或者強(qiáng)效止吐方案的患者，該方案的不良反應(yīng)易管控，無需高強(qiáng)度對(duì)癥支持治療，更適合在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行推廣應(yīng)用。

為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)篩選，我們團(tuán)隊(duì)后續(xù)還將進(jìn)一步開展轉(zhuǎn)化研究，聚焦HER2表達(dá)水平、PIK3CA基因突變狀態(tài)、腫瘤免疫微環(huán)境等核心生物標(biāo)志物，探索療效預(yù)測(cè)因子，推動(dòng)治療從“經(jīng)驗(yàn)性人群篩選”邁向“生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的個(gè)體化精準(zhǔn)治療”。

關(guān)于pCR患者的術(shù)后輔助治療問題，本研究方案明確規(guī)定：新輔助治療后達(dá)到pCR的患者，術(shù)后繼續(xù)采用曲妥珠單抗聯(lián)合吡咯替尼方案，完成為期1年的全程抗HER2治療。從臨床邏輯來看，患者新輔助治療階段對(duì)nab-PHPy方案耐受良好且實(shí)現(xiàn)pCR，術(shù)后延續(xù)原方案治療是合理的個(gè)體化選擇，我們也期待后續(xù)的隨訪結(jié)果能夠證實(shí)這一策略的長(zhǎng)期療效和安全性。

然而，需要明確的是，目前國(guó)內(nèi)外主流指南仍以曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方案為pCR患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦。考慮到本研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)尚未公布，該方案在術(shù)后輔助治療中的遠(yuǎn)期療效、安全性及臨床地位，仍需等待后續(xù)隨訪結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證，希望未來能夠?yàn)檩o助治療降階優(yōu)化提供新的思路。

劉真真 教授

河南省腫瘤醫(yī)院

• 河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科主任，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

• 河南省乳腺癌診療中心主任

• 國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專業(yè)委員會(huì)委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)乳腺外科學(xué)組委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科分會(huì)乳腺癌專家工作組副組長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常委

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)常委

• 河南省腫瘤診療質(zhì)量控制中心乳腺癌專家委員會(huì)主任委員

• 河南省醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺醫(yī)師分會(huì)首任會(huì)長(zhǎng)

• 河南省臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專業(yè)委會(huì)主任委員

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撰寫：Penny

審校：Ninian

排版：Zelda

執(zhí)行：Zelda

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