近年來，全球小核酸藥物迎來了爆發式增長。醫藥魔方NextPharma?數據庫顯示，2025年小核酸藥物領域BD合作、收購等交易的總金額已突破300億美元，創下歷史新高。這一數字背后，是跨國制藥巨頭集體焦慮下的加速布局——從諾華、GSK的持續加碼，到羅氏、賽諾菲的重金布局，資本的流向清晰地揭示了小核酸藥物在產業版圖中的核心地位。

巨額交易熱潮之下，行業投資邏輯也悄然分化：肝臟靶向作為“基本盤”，依然在向更精準的靶點深挖價值；而肝外遞送作為新興方向，正通過技術突破開辟出全新的治療領域。這種從靶向肝臟到靶向肝外的探索，不僅意味著小核酸藥物正在打破單一器官的遞送局限，也預示著行業正從肝臟適應癥，逐步向全身多系統疾病治療演進。

小核酸「肝外遞送」的挑戰

從科學構想走向臨床應用，小核酸藥物歷經近半個世紀的探索。1978年，反義核酸概念問世；1998年，RNA干擾機制被發現，奠定了siRNA藥物理論基礎；2018年，GalNAc肝臟靶向遞送技術取得關鍵突破，通過特異性結合肝細胞ASGPR受體，解決了siRNA高效穩定遞送難題，推動了多款藥物獲批上市，行業進入產業爆發期，適應癥也從罕見病逐步拓展至心血管、代謝等慢病領域。

siRNA可從源頭沉默致病基因、阻斷致病蛋白合成，基因靶向敲低效能優異，臨床價值極高。但siRNA分子量大、攜帶負電荷、易被核酸酶降解，無法自主穿透細胞膜，遞送技術由此成為其臨床轉化的關鍵因素。

目前GalNAc技術已成熟解決肝臟遞送問題，但肝外組織遞送瓶頸仍是制約行業擴容、適應癥拓展的核心障礙。

一方面，肝外組織生理屏障嚴密、異質性強：腎臟易快速清除藥物、血腦屏障阻隔藥物滲透、心肌細胞藥物攝取能力弱、脂肪組織遞送效率極低。另一方面，肝外遞送需平衡遞送效率、靶向特異性與生物安全性，規避脫靶和免疫風險。此外，多數遞送技術跨物種穩定性差，且部分技術合成復雜、成本與質控難度高，嚴重阻礙其臨床轉化與規模化應用。

國際龍頭搶灘

面對日趨擁擠的肝臟遞送賽道，布局肝外遞送已成為全球小核酸巨頭的戰略共識。以Alnylam、Arrowhead、Avidity為代表的小核酸頭部企業，憑借早期技術積累與平臺化研發體系，在多條技術路線率先突破，完成多組織靶向的關鍵驗證。

Alnylam憑借C16親脂性修飾技術突破血腦屏障，解決了siRNA在中樞神經系統的攝取難題。其早發性阿爾茨海默癥管線ALN-APP（mivelsiran）的I期臨床數據顯示[1]，150mg高劑量組給藥2個月后，腦脊液中Aβ42和Aβ40平均降幅分別達61%和79%，效果持續至12個月且安全性良好，為中樞神經系統的RNAi治療提供關鍵臨床驗證，據公司2026年4月公告，其將于2026年上半年啟動阿爾茨海默?。ˋD）的II期臨床；同時，其另一個同靶點適應癥——腦淀粉樣血管?。–AA）的II期臨床也將在今年上半年完成患者入組。

Arrowhead開發了TRiM?廣譜遞送平臺，可覆蓋肝、脂肪、骨骼肌、心肌等多組織。其脂肪靶向藥物ARO-ALK7的I/IIa期數據顯示[2]，200mg單劑量給藥后第8周，脂肪組織中ALK7 mRNA最高敲低94%，同時內臟脂肪較安慰劑組顯著降低14.1%，這也是全球首款在臨床階段通過脂肪遞送技術驗證減脂效果的RNAi療法。更多數據預計在2026年下半年陸續更新。

Avidity則以抗體-寡核苷酸偶聯（AOC）平臺攻克肌肉遞送瓶頸，核心管線AOC 1001（del-desiran）用于治療1型強直性肌營養不良（DM1），是全球首個進入III期臨床的AOC藥物。I/II期數據顯示[3]，該藥可有效沉默致病DMPK mRNA，最高敲低幅度達46%，并顯著改善肌肉異常剪接，為遺傳性神經肌肉疾病提供全新治療路徑。54周頂線數據預計2026年下半年公布，如獲陽性結果，將成為全球首個獲批的AOC藥物。

中國力量突圍

在全球肝外遞送技術的競速中，本土小核酸企業正加速縮短與國際領先水平的差距。瑞博生物、圣因生物、中美瑞康、時安生物等國內創新小核酸企業，均聚焦肝外遞送難題，布局多領域肝外靶向技術，初步形成了國內小核酸肝外遞送的創新梯隊。

2025年11月，圣因生物依托自主研發的LEAD?肝外遞送平臺，與禮來達成了最高12億美元的合作，共同開發肝外組織的代謝性疾病RNAi藥物[4]；2026年1月，中美瑞康的治療SOD1型漸凍癥的siRNA療法RAG-17完成II期臨床首例患者給藥，驗證了其SCAD?遞送平臺在人體中實現CNS靶向遞送的能力[5]；2026年5月，時安生物與GSK宣布合作開發一款靶向脂肪組織的ALK7 siRNA，用于治療代謝與心血管疾病[6]。

瑞博生物作為國內小核酸領域開拓者，在完成了肝靶向遞送平臺對心血管、腎病、代謝、肝病等領域的布局之外，積極對肝外遞送平臺進行了全面布局。在今年3月的歐洲RNA Leaders會議上，瑞博生物首次批量公布了其基于自研RiboPepSTAR?等肝外靶向遞送平臺取得的包括腎、心臟、脂肪組織等肝外領域臨床前研究結果，在多項核心遞送數據上已展現出與國際頭部企業比肩、甚至局部領先的競爭力。

瑞博生物肝外遞送平臺以多肽精準篩選與高效化學偶聯為核心，針對不同組織的生理屏障設計差異化分子結構，不僅解決了高水平靶向富集的難題，更通過嚴格控制非靶器官暴露，提升了藥物的安全性與跨物種穩定性。目前，瑞博生物已圍繞肝外遞送構建了包含70余項已遞交的專利組合，形成了從底層結構到應用場景的全方位壁壘。

瑞博生物圍繞四大核心領域完成了系統性的技術驗證[7]：

▌腎臟遞送：

目前全球腎臟疾病患者總數已超過8.5億人[8]。其中僅慢性腎臟?。–KD），2023年全球20歲及以上患者便高達7.88億[9]。腎小管損傷是慢性腎?。–KD）進展的最主要發病因素，但目前臨床治療仍以延緩疾病進展為主，缺乏有效療法。尤其在急性腎損傷（AKI）、糖尿病腎病及遺傳性腎小管疾病中，大量患者最終進展至終末期腎?。‥SRD），臨床未滿足需求巨大。

相比已高度成熟的GalNAc肝遞送平臺，目前的腎臟尤其是近端腎小管的遞送仍面臨濾過屏障復雜、快速清除及毒性累積等挑戰。因此，建立具備高攝取效率、低腎毒性的長效腎遞送平臺，被認為是繼肝臟遞送之后核酸藥物領域最重要的下一代技術突破方向之一。瑞博生物的腎靶向遞送平臺在小鼠、大鼠和猴子中均實現了siRNA在腎近端小管的高效特異性富集，其遞送分子的“腎肝比”超數百倍，靶基因最大抑制率接近80%，在多種不同慢性腎病相關模型中觀察到生物標記物的有效改善，保證有效性同時，提供了足夠的安全性窗口，為多種慢性腎病藥物的開發奠定了堅實的技術基礎。

目前，基于該平臺的SR103候選藥物已經進入IND申報階段，有望成為首個進入臨床研究的腎臟靶向siRNA藥物，不僅可用于2型糖尿病，心衰和慢性腎病的大病種治療，還可覆蓋合并心腎風險的廣泛患者群體以及非糖尿病人群，為不同疾病階段或不同個體的精準治療提供了可能。

▌脂肪遞送：

脂肪組織不僅是能量儲存器官，更是重要的代謝與內分泌器官，在肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、動脈粥樣硬化、酒精代謝性疾病，甚至MASH及代謝綜合征等疾病中發揮核心作用。脂肪組織因脂質豐富、導致水相擴散空間受限、且血供相對稀少，使系統給藥后的組織暴露量偏低，傳統遞送效率長期偏低。因此脂肪遞送技術被認為是下一代代謝疾病與肥胖治療的重要方向。

瑞博生物的脂肪遞送平臺展現出極強的siRNA遞送效率。在非人靈長類（NHP）實驗中，9mg/kg單次皮下給藥后脂肪組織的靶基因抑制率超過95%，療效可維持至觀察終點85天，顯示出優異的組織遞送效率與作用持久性。該遞送平臺還可進一步延伸至脂肪組織相關內分泌調控、肝脂代謝軸及炎癥相關疾病領域，具備向多代謝疾病管線平臺化發展的潛力。

▌心肌遞送：

心肌遞送也是最具臨床價值和產業潛力的肝外遞送方向之一。心力衰竭、遺傳性心肌病、心律失常及缺血性心臟病等重大心血管疾病，其發生發展高度依賴基因表達異常、病理性心肌重構、纖維化、炎癥反應以及能量代謝紊亂等復雜分子機制。因此，小核酸藥物在該領域具備天然的精準調控優勢。同時，相較于全身暴露的傳統藥物，通過心臟局部組織的精準干預，心肌遞送有望推動心血管疾病治療邁向真正的精準治療，尤其在肥厚型心肌病、Long QT綜合征等單基因驅動疾病。

心肌組織血流灌注豐富但細胞攝取效率低，一直是小核酸遞送的難點。瑞博生物開發的遞送系統具備高度的心臟靶向性和組織選擇性。臨床前實驗數據表明，1mg/kg的低劑量給藥即可實現心肌靶基因約80%的沉默效果，同時在肝臟、腎臟、平滑肌中幾乎無功能性脫靶效應，有望真正實現心血管疾病的精準治療。

▌中樞神經系統遞送：

針對神經領域藥物，瑞博生物優先布局了局部給藥的技術開發路線。目前通過局部給藥可實現候選藥物在脊髓與腦實質內實現廣泛分布，并且在疾病模型中展現出顯著療效。

該技術在大小鼠與NHP中觀察到跨物種高度一致的靶基因抑制率，比如在包括腦皮層在內的多處腦深部組織中，可達到或接近90%的抑制，為開發針對包括神經退行性疾病在內的多種CNS疾病的治療方案提供了可靠支撐。據了解，系統靶向給藥技術開發也在推進中。

小結

當前，小核酸行業正迎來從肝靶向到肝外突破的技術分水嶺。肝內遞送賽道內卷嚴重，具備成熟的肝外遞送能力平臺，已成為企業搶占未來慢病市場的核心競爭力。瑞博生物憑借超前的戰略布局，率先完成了在腎臟、脂肪、中樞神經及心肌等領域的系統性技術驗證，在核心指標上已實現與國際巨頭的同臺并跑，拓展了小核酸藥物爆發新的增長點。

憑借“差異性管線布局-技術平臺及專利壁壘-國際化專業團隊”三位一體的核心競爭優勢，瑞博生物正穩步從國內肝外遞送創新的先行者，成長為深度參與全球肝外遞送競爭的核心中國力量。期待包括瑞博生物在內的本土創新企業，在肝外遞送領域持續突破，共同推動中國小核酸產業邁向全球前沿。

- 上下滑動查看參考資料 -

[1]https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2025/07/AAIC-Phase-1_OP_SUBMITTED28Jul.pdf

[2]https://www.businesswire.com/news/home/20260106676011/en/Arrowhead-Pharmaceuticals-Announces-Interim-Clinical-Data-on-RNAi-based-Obesity-Candidates-Showing-Weight-Loss-in-Obese-Patients-with-Diabetes-and-Improved-Measures-of-Body-Composition

[3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41707138/

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/tf3RDyfZjRRNeYvPzIEBPw

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/Wt_fckYUxrk-YyUpVMoLvA

[6]https://mp.weixin.qq.com/s/gU0KGUJUErOToRZoI8ypcw

[7]https://www.ribolia.com/media-center/our-products-news/161

[8]https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(19)30786-0/fulltext

[9]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01853-7/fulltext

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