引言

2026年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會于當?shù)貢r間5月29日-6月2日在芝加哥盛大召開，本次年會匯聚了眾多重磅研究成果，為消化道腫瘤診療格局的革新注入了新的動力。在HER2陽性晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJA）治療領(lǐng)域，德曲妥珠單抗（T-DXd）單藥治療已在多個國家獲批用于既往接受過指定抗HER2方案治療的晚期HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）GC/GEJA患者。

早期數(shù)據(jù)顯示，T-DXd聯(lián)合免疫和化療一線治療晚期HER2陽性GC/GEJA具有令人鼓舞的抗腫瘤活性1。DESTINY-Gastric03（DG-03）作為一項探索T-DXd聯(lián)合方案一線治療晚期HER2表達GC/GEJA的1b/2期臨床研究，其結(jié)果一直備受期待。本次大會公布了DG-03研究第2部分D組、F組及第4部分的安全性結(jié)果的大致時間匹配分析1。

醫(yī)脈通特邀DG-03研究中國Leading PI 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉天舒教授圍繞2026 ASCO年會上DG-03研究更新的結(jié)果進行梳理與點評，為臨床提供更多前沿的學(xué)術(shù)參考與實踐指導(dǎo)。

研究設(shè)計

DG-03（NCT04379596）是一項1b/2期、開放標簽、多部分的臨床研究。第2部分（A-F組）入組了既往未經(jīng)治療的晚期HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）GC/GEJA/食管腺癌（EA）患者。D組患者接受T-DXd 6.4 mg/kg+帕博利珠單抗+ 5-FU或高劑量卡培他濱（由研究者決定，5-FU 600 mg/m2或卡培他濱1000 mg/m2）治療，F(xiàn)組患者接受T-DXd 5.4 mg/kg+帕博利珠單抗 +5-FU或低劑量卡培他濱（由研究者決定，5-FU 600 mg/m2或卡培他濱750 mg/m2）治療。在第4部分中，入組了既往未經(jīng)治療的晚期HER2過表達（IHC 3+、IHC 2+/ISH+、IHC 2+/ISH-或IHC 1+）GC/GEJA/EA患者，接受T-DXd 5.4 mg/kg+ Rilvegostomig（PD-1/TIGIT雙特異性抗體）+5-FU或低劑量卡培他濱（由研究者決定，5-FU 600 mg/m2或卡培他濱750 mg/m2）治療。HER2狀態(tài)基于本地檢測結(jié)果。主要終點為研究者根據(jù)RECIST 1.1標準評估確認的客觀緩解率（cORR），次要終點包括安全性、研究者根據(jù)RECIST 1.1標準評估的疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、藥代動力學(xué)、免疫原性和HER2表達水平與療效的相關(guān)性（圖1）。

圖1. DG-03研究第2部分D組、F組及第4部分的研究設(shè)計1

研究結(jié)果

在數(shù)據(jù)截止時，第2部分D組、第2部分F組和第4部分分別有43例、32例和62例患者至少接受一劑研究治療藥物，并被納入安全分析。數(shù)據(jù)截止時，三組分別有31例（72.1%）、27例（84.4%）和48例（77.4%）患者仍在接受任一研究藥物治療（表1）。

表1. 患者人口統(tǒng)計學(xué)與臨床特征1

第2部分D組中T-DXd和帕博利珠單抗的中位總治療持續(xù)時間為6.1個月（范圍：0.5-13.3個月）；第2部分F組中T-DXd的中位總治療持續(xù)時間為6.9個月（范圍：0.7-10.3個月），帕博利珠單抗為7.5個月（范圍：0.7-10.3個月）。第4部分中T-DXd和Rilvegostomig的中位總治療持續(xù)時間為6.5個月（范圍：0.7-14.7個月），安全性數(shù)據(jù)匯總見表2。各組中最常見的任何級別治療相關(guān)不良事件（TRAEs），主要是胃腸道或血液學(xué)事件。惡心是三個組中最常報告的AE（第2部分第D組，n=24 ，55.8%；第2部分第F組，n=13，40.6%；第4部分，n=34，54.8%）。第2部分D組有6例（14.0%）患者報告了經(jīng)評估為藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎，大部分為1/2級（n=4，9.3%），第4部分有2例（3.2%）患者（均為2級）；第2部分F組未報告此類事件。

表2. 安全性數(shù)據(jù)匯總1

研究結(jié)論

接受T-DXd 5.4 mg/kg聯(lián)合一種免疫檢查點抑制劑（ICI）及低劑量氟尿嘧啶類藥物治療的患者，其3級及以上全因和TRAEs發(fā)生率，在數(shù)值上低于接受含T-DXd 6.4 mg/kg及高劑量氟尿嘧啶類藥物方案治療的患者。總體上，三種方案的安全性特征與各部分藥物已知的安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

上述結(jié)果支持繼續(xù)開展T-DXd 5.4 mg/kg聯(lián)合帕博利珠單抗或Rilvegostomig，作為晚期HER2表達陽性GC/GEJA/EA患者一線治療的進一步研究。

專家點評

劉天舒教授

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥發(fā)病率增加和病死率上升的主要原因之一。GLOBOCAN 2022發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球胃癌發(fā)病率與死亡率位居惡性腫瘤第五位2。胃癌的發(fā)病與多種危險因素有關(guān)，且早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時已是中晚期，預(yù)后較差3。在胃癌患者中，約10%-20%存在HER2過表達或擴增4，這部分患者疾病進展快、預(yù)后差，一直是臨床治療的重點和難點。盡管抗HER2靶向治療聯(lián)合化療±免疫治療已成為當前HER2陽性晚期胃癌的一線標準方案，但患者的長期生存仍有待進一步提升，且治療進展后選擇有限，臨床亟需更高效、安全的一線治療新策略。

2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會亞洲年會（ESMO Asia）公布的DESTINY-Gastric03研究II期Part 2F隊列結(jié)果顯示，T-DXd 5.4 mg/kg聯(lián)合氟尿嘧啶類化療及帕博利珠單抗一線治療 HER2陽性晚期胃癌，在意向治療（ITT）人群中客觀緩解率（ORR）達75%，中位無進展生存期（PFS）為12.1個月，中位總生存期（OS）為23個月，為T-DXd聯(lián)合免疫與化療的一線治療策略提供了早期證據(jù)5。2026年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，DG-03研究公布了Part 4 arm A的數(shù)據(jù)，進一步拓展了T-DXd聯(lián)合新型免疫治療的一線應(yīng)用前景。該隊列入組了30例既往未接受過系統(tǒng)性治療的晚期HER2陽性（IHC 3 +或IHC 2+/ISH+）GC/GEJA/EA患者，接受T-DXd 5.4 mg/kg聯(lián)合 Rilvegostomig及氟尿嘧啶類化療治療。中位隨訪時間為7.6個月，經(jīng)研究者根據(jù) RECIST 1.1標準評估的ORR高達70.0%，其中HER2 IHC 3+亞組的ORR高達78.3%（18/23），HER2 IHC 2+/ISH+患者的ORR達到50.0%（3/6）。經(jīng)獨立評審委員會（IRC）評估，PD-L1 CPS≥1亞組的ORR達到81.8%（9/11），展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性6。

本次DG-03研究公布的安全性數(shù)據(jù)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。該研究證實了基于T-DXd 5.4 mg/kg的聯(lián)合方案（無論是聯(lián)合帕博利珠單抗還是新型PD-1/TIGIT雙特異性抗體Rilvegostomig）整體安全性可控，與各藥物已知的安全性特征基本一致，未觀察到新的安全性信號。這一結(jié)果為T-DXd在一線治療中的聯(lián)合用藥策略奠定了堅實的安全性基礎(chǔ)。

值得關(guān)注的是，T-DXd劑量調(diào)整帶來的安全性差異在本研究中得到了體現(xiàn)。5.4 mg/kg 劑量組（F組）未發(fā)生藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）/肺炎事件，而6.4 mg/kg劑量組（D組）ILD/肺炎發(fā)生率為14%，提示在一線聯(lián)合治療中，5.4 mg/kg可能是更為安全的T-DXd劑量選擇。同時，第4部分T-DXd聯(lián)合Rilvegostomig方案的ILD /肺炎發(fā)生率僅為3.2%，表明新型PD-1/TIGIT雙抗與T-DXd的聯(lián)合具有良好的安全性。

從臨床實踐角度來看，這些安全性數(shù)據(jù)支持T-DXd聯(lián)合免疫與化療作為晚期HER2表達GC的一線治療方案進行進一步探索。展望未來，我們期待DG-03研究后續(xù)更多療效數(shù)據(jù)的公布，以及正在進行的ARTEMIDE-Gastric01研究（T-DXd + Rilvegostomig+氟尿嘧啶化療）、DESTINY-Gastric05研究（T-DXd+帕博利珠單抗+氟尿嘧啶化療）等III期研究的結(jié)果。相信隨著更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，T-DXd將進一步前移至HER2陽性晚期胃癌的一線治療，為更多患者帶來生存獲益，推動胃癌精準治療進入新的時代。

專家簡介

劉天舒 教授

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院

• 主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任

• 腫瘤早期研究病房主任

• 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤防治中心秘書長

• 上海市腫瘤化療質(zhì)量控制中心主任

• 上海市醫(yī)學(xué)會臨床流行病學(xué)循證醫(yī)學(xué)專科第七/八屆主任委員

• CSCO抗腫瘤藥物安全管理專委會/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專委會副主任委員

• 中國女醫(yī)師協(xié)會臨床腫瘤專委會副主任委員

• CSCO臨床研究專委會/胃癌專委會常委

• 中國抗癌協(xié)會第六屆胃癌專業(yè)委員會常委

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤大數(shù)據(jù)與真實世界研究專委會常委

• 中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員

• 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會腫瘤靶向治療技術(shù)分會常委

• 中國老年學(xué)會腫瘤康復(fù)分會常委

參考文獻：

1. Yelena Janjigian, et al. First-line (1L) trastuzumab deruxtecan (T-DXd)–based regimens in advanced HER2-expressing gastric cancer (GC), gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA), or esophageal adenocarcinoma (EA): Safety results from DESTINY-Gastric03 (DG-03) Part 2 arms D and F, and Part 4. 2026 ASCO. Abstract 4022. 2. 余煒燕,李雪,朱娟,等. 中國及全球胃癌流行特征分析[J]. 中華腫瘤雜志,2025,47(06)：468-476.

3.中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會早診早治學(xué)組. 胃癌早診早治中國專家共識（2023版)[J]. 中華消化外科雜志, 2024, 23(1): 23-36.

4.Shao Q, Deng J, Wu H, Huang Z. HER2-positive gastric cancer: from targeted therapy to CAR-T cell therapy. Front Immunol. 2025 Mar 13;16:1560280.

5.Janjigian YY, et al. First-line trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg and fluoropyrimidine with pembrolizumab in advanced HER2+ gastric cancer, gastroesophageal junction adenocarcinoma, or esophageal adenocarcinoma: updated results from DESTINY-Gastric03 Part 2F. 2025 ESMO ASIA. 297P.

6.Janjigian YY, et al. First-line trastuzumab deruxtecan with rilvegostomig and fluoropyrimidine in HER2-positive gastric cancer, gastroesophageal junction adenocarcinoma, or esophageal adenocarcinoma: DESTINY-Gastric03 Part 4 arm A results. 2026 AACR. Abstract LB331.

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