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在人體復(fù)雜的免疫系統(tǒng)中，存在著一類具有“雙重人格”的關(guān)鍵細胞：調(diào)控性T細胞（Tregs）。它們本是維護機體和平的免疫警察，但在特定環(huán)境下卻可能叛變，成為助長疾病的有害力量。近日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院程翔/夏霓團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一篇題為“Regulatory T cells in cancer and inflammation”的重磅綜述：系統(tǒng)闡述了Treg細胞在癌癥和炎癥性疾病中扮演的截然相反的角色，并指出了通過精準操控其“穩(wěn)定性”來治療疾病的全新策略，為下一代免疫療法指明了方向。

自身免疫性疾病中Treg的失調(diào)

“雙面”Treg：疾病語境決定善惡

tTreg與pTreg的分化

文章指出，Treg細胞的核心功能是抑制過度免疫反應(yīng)，維持自身耐受，防止自身免疫病。然而，其作用高度依賴于疾病微環(huán)境。

• 在癌癥中：化身“幫兇”，促進免疫逃逸。在腫瘤微環(huán)境內(nèi)，Treg細胞大量浸潤并成為優(yōu)勢免疫細胞。它們通過多種機制強力壓制抗腫瘤免疫反應(yīng)，例如高表達CTLA-4、PD-1等“剎車”蛋白，消耗關(guān)鍵細胞因子IL-2，分泌免疫抑制性細胞因子（如IL-10、TGF-β、IL-35），以及通過CD39/CD73途徑產(chǎn)生具有免疫抑制作用的腺苷。這些活動幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，與患者不良預(yù)后及多種療法療效不佳相關(guān)。

• 在炎癥性疾病中：履行“警察”天職，但可能“失能”。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥等自身免疫及慢性炎癥疾病中，功能健全的Treg細胞對于抑制異常免疫激活、緩解組織損傷至關(guān)重要。然而，當Treg細胞出現(xiàn)數(shù)量減少、功能缺陷或表型不穩(wěn)定時，就會導(dǎo)致炎癥失控和疾病慢性化。例如，在炎癥性腸病患者腸道中，Treg細胞可能獲得促炎特征；在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)，保護性Treg會轉(zhuǎn)化為功能受損的Th1樣Treg。

Treg功能的分子基礎(chǔ)

治療新靶點：精準調(diào)控Treg的“穩(wěn)定性”

TME中Treg積聚的機制

文章指出，簡單地清除或增強Treg細胞可能帶來嚴重副作用。因此，當前研究的核心已轉(zhuǎn)向利用Treg細胞的“不穩(wěn)定性與可塑性”。

1、對抗癌癥：設(shè)法“瓦解”腫瘤內(nèi)的Treg。目標是破壞腫瘤微環(huán)境中Treg的功能和表型穩(wěn)定性，使其“失能”或轉(zhuǎn)化為其他細胞類型，從而解除其對免疫系統(tǒng)的抑制。

策略包括：

• 靶向代謝：腫瘤Treg依賴氧化磷酸化和脂肪酸氧化。抑制其關(guān)鍵代謝酶或利用腫瘤高乳酸環(huán)境的特點進行干預(yù)，可破壞其穩(wěn)定性。

• 靶向關(guān)鍵信號分子：如使用抗CTLA-4抗體（通過ADCC效應(yīng)清除Treg）、抗CCR4/CCR8抗體（阻斷Treg向腫瘤募集）、或靶向Treg特有的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（如去泛素化酶USP7、USP22）。

• 聯(lián)合常規(guī)療法：放療、化療和手術(shù)會影響Treg的數(shù)量和功能，與Treg靶向療法結(jié)合可能改善療效。

TME中Treg穩(wěn)定性的機制

2、平息炎癥：努力“維穩(wěn)”和修復(fù)Treg功能。目標是增強炎癥部位Treg的免疫抑制功能，恢復(fù)免疫耐受。策略包括：

• 低劑量IL-2療法：IL-2是Treg存活和功能的關(guān)鍵細胞因子，低劑量給藥可選擇性擴增Treg。

• 調(diào)節(jié)腸道菌群與飲食：短鏈脂肪酸等菌群代謝物能促進Treg生成。避免高鹽、高脂飲食也有助于維持Treg穩(wěn)定。

• 過繼性Treg細胞療法：體外擴增患者自身的功能性Treg并回輸，已在1型糖尿病等疾病的臨床試驗中探索。

Treg對多種癌癥療法的響應(yīng)及其對療效的影響

未來展望：邁向“語境相關(guān)”的精準免疫治療

文章強調(diào)，對Treg細胞的理解必須基于具體的疾病背景。未來的治療策略將不再是簡單地“增多”或“減少”Treg，而是對其進行“精準調(diào)控”：在腫瘤中誘導(dǎo)其失穩(wěn)，在炎癥中保障其穩(wěn)定。隨著單細胞測序、多組學(xué)等技術(shù)的深入應(yīng)用，科學(xué)家將能更精細地描繪不同疾病狀態(tài)下Treg的異質(zhì)性圖譜，從而開發(fā)出更安全、更有效的“語境相關(guān)”型Treg靶向療法，為癌癥和眾多慢性炎癥性疾病患者帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02584-w

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