四川
代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）正迅速成為全球最普遍的慢性肝病，影響著全球數億成年人。盡管臨床需求巨大，但有效治療手段極為匱乏，現有獲批藥物療效有限且副作用明顯。因此，尋找能精準調控肝臟脂質代謝的全新靶點，是突破當前治療困境的關鍵。
2026年5月21日，贛南醫科大學張曉晶及李紅良共同通訊在Gut在線發表題為“Blocking MOXD1-derived ACOX1 peroxisome trafficking suppresses metabolic dysfunction-associated steatohepatitis”的研究論文，該研究通過整合分析人類與小鼠的MASH基因數據，成功“揪出”了一個此前功能未知的關鍵分子——單加氧酶DBH樣1（MOXD1）。研究人員發現，MOXD1在MASH患者的肝臟中異常高表達，且其水平與疾病嚴重程度緊密相關。隨后的動物實驗證實，MOXD1并非無辜的旁觀者，而是MASH的“強力推手”：激活它會顯著加重肝臟的脂肪堆積、炎癥和損傷；而敲除它，則能有效緩解疾病。
那么，這個神秘的MOXD1是如何作惡的？研究揭示了其精巧的分子機制。它瞄準了肝臟細胞中一個名為“過氧化物酶體”的細胞器，這里是處理“難消化”的長鏈脂肪酸的“焚化爐”。MOXD1像一個高效的“裝配工”，與負責將“焚化爐”核心發動機——ACOX1酶——運輸進過氧化物酶體的蛋白復合體（ACOX1-PEX5）緊密結合，并大幅提升其裝配和運輸效率。更多的ACOX1被送入過氧化物酶體，看似加速了脂質分解，實則擾亂了肝臟整體的脂質代謝平衡，最終導致更多脂肪囤積在肝細胞內，加劇疾病。
MOXD1的表達與MASH的發病和進展密切相關（圖源自Gut）
機制研究的終點，正是新藥研發的起點。研究的杰出之處在于并未止步于機制闡述。研究團隊基于對MOXD1與ACOX1相互作用界面的精確解析，利用人工智能（AI）模型，從海量化合物中智能篩選并設計出一種能精準“撬開”這個結合界面的小分子抑制劑，命名為rM15。實驗證明，rM15能有效阻斷MOXD1與ACOX1的“合作”，從而恢復肝臟正常的脂質代謝。在MASH小鼠模型中，給予rM15治療可顯著減輕肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化，效果令人振奮。
這項研究實現了從“0到1”的閉環：不僅首次闡明MOXD1是驅動MASH進展的關鍵分子，揭示了其通過調控ACOX1運輸破壞脂質穩態的新機制，更重要的是，基于此機制，理性設計并驗證了一個具有明確治療潛力的候選藥物。MOXD1-ACOX1作用軸，作為一個全新的治療靶點，以及其抑制劑rM15，為攻克MASH這一全球健康難題提供了極具前景的新策略。
參考消息：
https://gut.bmj.com/lookup/doi/10.1136/gutjnl-2025-337802
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