北京
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調整生活方式是預防心血管疾病非常有效的措施之一。早有研究發現，運動能夠減少炎癥細胞的產生和心血管炎癥，良好的睡眠也可以保護血管，預防動脈粥樣硬化。
而今天介紹的這項研究又給出了運動和睡眠保護心血管的全新機制，并且涉及了一個大家可能比較陌生的概念，克隆性造血（CH）。
今日，《自然》雜志發表了來自西奈山伊坎醫學院科研團隊的論文，研究者們首次證實，良好的睡眠與運動能有效抑制特定突變驅動的克隆性造血，并緩解相關的動脈粥樣硬化，包括Jak2和Tet2突變克隆，但對Dnmt3a突變克隆幾乎無效。
克隆性造血指的是造血干細胞獲得TET2、DNMT3A、ASXL1、JAK2等基因的體細胞突變，使其產生“優勢克隆”，等位基因頻率在外周血中占比≥2%，但沒有血液腫瘤表現。克隆性造血其實在老年人中相當常見，70歲人群里＞10%可檢出克隆性造血。
克隆性造血是心血管疾病的獨立風險因子，可使冠心病風險增加1.5–2倍。機制上，克隆性造血的常見突變會使髓系細胞呈現更強的促炎表型，更容易激活NLRP3炎癥小體-IL?1β/IL?6信號通路，導致系統性慢性炎癥。動物實驗結果顯示，克隆性造血會顯著增加動脈粥樣硬化負擔，并促進斑塊炎癥與不穩定性，并加速心肌纖維化促進心衰。
研究者分析英國生物庫和All of Us兩個超大型隊列，發現中高強度體力活動（MVPA）與較低的非DNMT3A驅動型克隆性造血流行率顯著相關。看來生活方式能夠影響克隆性造血，而且與驅動基因有關。
研究者在動脈粥樣硬化模式小鼠中，通過骨髓移植構建了四種不同的克隆性造血模型。這些小鼠的造血系統中含有10%攜帶特定突變（Jak2V617F、Tet2-/-、Trp53-/-或Dnmt3aR878H）的細胞。
小鼠被分配至3組進行12周的生活方式干預，自愿運動組給小鼠提供跑輪，碎片化睡眠組使用裝置干擾小鼠睡眠，對照組保持常規生活狀態。
實驗結果顯示，在Jak2V617F模型和Tet2-/-模型中，睡眠碎片化導致突變單核細胞和中性粒細胞的比例飆升，而自愿運動則幾乎完全抑制了突變克隆的擴張。相比之下，Trp53突變克隆不受影響，但其驅動的動脈粥樣硬化可被睡眠碎片化加劇，不受運動影響；而Dnmt3a突變克隆對這些生活干預表現出了驚人的“免疫”，無論小鼠怎么跑或睡不好，克隆動態都保持不變。
測序結果顯示，Jak2V617F突變的巨噬細胞是IL-1β的主要生產者，睡眠碎片化會刺激這些巨噬細胞產生更多的IL-1β，而突變的髓系祖細胞對IL-1β異常敏感，從而加速增殖。
運動能降低骨髓中IL-1β的水平，使突變祖細胞轉變為一種低增殖、代謝健康的表型，通過削弱IL-1β信號通路阻斷克隆擴張。
此外，充足睡眠能抑制突變巨噬細胞中模式識別受體CLEC4E依賴的炎癥小體激活，從而阻斷細胞焦亡，減少動脈斑塊的形成；運動可激活大腦特定腦區，提升外周去甲腎上腺素水平，進而通過ADRβ2受體抑制巨噬細胞促炎重編程，久坐則會導致巨噬細胞的該受體下調。
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參考資料：Gerhardt, T., Jacob, W., Gaebel, L. et al. Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10634-0
本文作者丨代絲雨
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