撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

三尖杉類生物堿（Cephalotaxine-type alkaloid）和高刺桐類生物堿（Homoerythrina-type alkaloid）兩類結(jié)構(gòu)獨(dú)特且具有重要生物學(xué)意義的天然產(chǎn)物，從瀕危植物三尖杉屬（Cephalotaxus）中分離得到。其中，高三尖杉酯堿（HHT）已獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療白血病。然而，由于自然資源有限，HHT 的大規(guī)模生產(chǎn)受到嚴(yán)重制約。盡管經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的深入研究，這些生物堿的完整生物合成途徑，至今仍未明確。

2026 年 6 月 11 日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院/北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心雷曉光教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所閆建斌研究員團(tuán)隊(duì)（田潤(rùn)澤、林非凡、郭念昕、劉宸玓為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine 的研究論文。

該研究首次闡明了兩類三尖杉抗癌生物堿（三尖杉酮堿、高刺桐堿）的完整生物合成通路，并成功在本氏煙草中實(shí)現(xiàn)兩條合成通路的異源重構(gòu)。該研究填補(bǔ)了三尖杉生物堿合成領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的知識(shí)與技術(shù)空白，為進(jìn)一步利用合成生物學(xué)手段量產(chǎn)高三尖杉酯堿、保護(hù)瀕危藥用植物資源奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，是植物天然藥物生物合成與生物制造領(lǐng)域中的重大突破。?

三尖杉屬（Cephalotaxus）是一類原產(chǎn)于東亞和南亞亞熱帶地區(qū)的瀕危植物。該屬物種產(chǎn)生多種具有生物活性的天然產(chǎn)物。其中，研究最為深入的是——三尖杉類生物堿（Cephalotaxine-type alkaloid）和高刺桐類生物堿（Homoerythrina-type alkaloid）。

20 世紀(jì) 70 年代，三尖杉屬的總生物堿提取物被發(fā)現(xiàn)在多種白血病患者中顯示出近 60% 的緩解率。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，三尖杉類生物堿的酯型衍生物（例如高三尖杉酯堿，簡(jiǎn)稱為 HHT）具有更強(qiáng)的抗癌活性，在小鼠白血病模型中表現(xiàn)突出。2012 年，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了高三尖杉酯堿（HHT）作為慢性髓系白血病（CML）的一線治療藥物。

盡管高三尖杉酯堿（HHT）具有重要的臨床價(jià)值，但其在三尖杉中的天然含量極低，遠(yuǎn)低于其母體化合物三尖杉?jí)A（CET）的含量。因此，目前 HHT 主要是通過(guò)從三尖杉葉片中提取 CET，再進(jìn)行半合成的方式工業(yè)化生產(chǎn)。然而，由于過(guò)度采挖藥用資源以及其本身生長(zhǎng)周期較長(zhǎng)，三尖杉被列為瀕危物種。盡管已有研究報(bào)道了 CET 和 HHT 的全合成方法，但這些方法產(chǎn)率低，且缺乏工業(yè)放大潛力，無(wú)法滿足工業(yè)需求。鑒于獲取這些生物堿仍面臨持續(xù)挑戰(zhàn)，闡明調(diào)控其生物合成的基因?qū)τ谕ㄟ^(guò)合成生物學(xué)方法實(shí)現(xiàn) CET 和 HHT 的大規(guī)模可持續(xù)生產(chǎn)至關(guān)重要。

早期的同位素標(biāo)記研究表明，三尖杉類生物堿的生物合成始于芳香族氨基酸（酪氨酸和苯丙氨酸），通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，提出了一條可能的三尖杉類生物堿的生物合成途徑，其中四氫異喹啉和含氮十元環(huán)作為關(guān)鍵中間體。而高刺桐類生物堿被推測(cè)共享這些中間體，表明這兩類生物堿具有共同的生物合成起源。近期的研究已揭示了酪氨酸/苯丙氨酸經(jīng)酶促轉(zhuǎn)化為四氫異喹啉的步驟，然而，仍缺乏直接證據(jù)來(lái)闡明從四氫異喹啉到最終三尖杉類生物堿或高刺桐類生物堿的后續(xù)步驟。

為彌補(bǔ)這一知識(shí)空白，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)化學(xué)合成了這兩類生物堿的潛在生物合成中間體。并分別檢測(cè)了三尖杉的葉、莖、根的代謝產(chǎn)物分布情況，結(jié)果顯示，生物堿合成的中間體主要在根部顯著富集，在葉和莖中很低，甚至檢測(cè)不到。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)綜合多組學(xué)分析，并利用一系列化學(xué)合成的標(biāo)準(zhǔn)化合物，鑒定了參與三尖杉類生物堿和高刺桐類生物堿合成所必需的 13 種關(guān)鍵功能酶，進(jìn)而梳理出從芳香族氨基酸出發(fā)，經(jīng)多步氧化、還原、甲基化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物的完整代謝流程。

該研究還發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)高度同源的細(xì)胞色素 P450 酶——CfCYP2和CfCYP3（序列一致性高達(dá) 91.6%，僅相差 2 個(gè)氨基酸），利用同一個(gè)中間體（下圖中化合物8），分別催化了差異化氧化反應(yīng)，前者導(dǎo)向三尖杉?jí)A合成通路，后者導(dǎo)向高刺桐堿合成通路。這一發(fā)現(xiàn)闡明了生物堿生物合成中的一個(gè)關(guān)鍵分支點(diǎn)，揭示了酶功能多樣化如何從單一前體生成不同的天然產(chǎn)物骨架。

最后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這兩條生物堿的完整合成通路進(jìn)行了異源重構(gòu)，通過(guò)在本氏煙草中分別組裝了六酶組合和七酶組合，前者成功合成出了三尖杉酮堿（下圖中的化合物11），后者成功合成出了高刺桐堿（下圖中的化合物4），實(shí)現(xiàn)了這兩類抗癌生物堿的人工合成路線的完整復(fù)刻。

總的來(lái)說(shuō)，該研究首次破解了兩類三尖杉抗癌生物堿的完整生物合成通路，并實(shí)現(xiàn)了在煙草中的異源重構(gòu)，為擺脫對(duì)瀕危植物三尖杉的依賴、進(jìn)一步通過(guò)合成生物學(xué)量產(chǎn)抗癌藥物高三尖杉酯堿（HHT）奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00656-2