過去數(shù)十年間，基于組織塊水平（bulk-level）的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)實(shí)現(xiàn)了腫瘤標(biāo)本的大規(guī)模批量分析，成功建立了基因表達(dá)譜與患者臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)體系，成為銜接基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證的核心基石。然而，隨著學(xué)界對(duì)腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的認(rèn)知持續(xù)深化，研究者逐漸意識(shí)到腫瘤是由多種異質(zhì)性細(xì)胞群體構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)，非腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄重編程同樣深度參與腫瘤發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，并直接影響患者生存預(yù)后。但此前絕大多數(shù)帶有完整臨床隨訪信息的測(cè)序數(shù)據(jù)集均基于bulk水平生成，無法精準(zhǔn)解析細(xì)胞類型特異性的基因表達(dá)特征，更難以揭示其與患者預(yù)后、特別是長期生存結(jié)局的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）正是構(gòu)建細(xì)胞類型分辨率基因表達(dá)-生存預(yù)后映射關(guān)系的理想研究模型。一方面，PDAC預(yù)后極差，全球5年總生存率僅約13%，即便接受根治性手術(shù)切除，患者中位總生存期也僅為20個(gè)月左右。疾病的快速進(jìn)展使得絕大多數(shù)患者的生存終點(diǎn)集中在5年內(nèi)，極大簡(jiǎn)化了生存研究的長期隨訪流程與數(shù)據(jù)復(fù)雜度。另一方面，PDAC擁有復(fù)雜且獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境細(xì)胞組成：胰腺兼具外分泌與內(nèi)分泌雙重生理功能，其微環(huán)境中不僅包含惡性導(dǎo)管上皮細(xì)胞與常規(guī)基質(zhì)、免疫細(xì)胞群體，還存在分泌消化酶的腺泡細(xì)胞和產(chǎn)生激素的胰島內(nèi)分泌細(xì)胞。這種高度復(fù)雜的細(xì)胞異質(zhì)性，進(jìn)一步凸顯了開展細(xì)胞類型特異性預(yù)后分析的必要性與重要性。此外，與多種已通過靶向治療顯著改善患者預(yù)后的實(shí)體瘤不同，PDAC 的 臨床可用分子靶點(diǎn) 仍然十分缺乏 。系統(tǒng)解析細(xì)胞類型分辨率下的預(yù)后相關(guān)分子特征，有望為這一難治性癌癥挖掘出全新的可干預(yù)治療靶點(diǎn)。

2026年6月11日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授與施思主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell在線發(fā)表題為Mapping Cell Type-Resolved Transcriptomic Profiles to Patient Survival in Pancreatic Cancer的研究論文。該研究整合了152例PDAC患者的單細(xì)胞核RNA測(cè)序（snRNA-seq）數(shù)據(jù)與完整長期臨床隨訪信息，成功構(gòu)建了覆蓋23種細(xì)胞類型的基因表達(dá)模式與胰腺癌患者總生存期的全景預(yù)后圖譜，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了開放訪問的交互式在線分析平臺(tái)ctPANDA（https://pancreaticcancer.cn/）。這是全球首個(gè)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞類型分辨率的癌癥預(yù)后分析與治療靶點(diǎn)探索平臺(tái)。

ctPANDA的誕生，將癌癥預(yù)后研究的分析維度從傳統(tǒng)的bulk組織水平正式推進(jìn)至單細(xì)胞類型分辨率水平，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化搭建了關(guān)鍵橋梁。首先，ctPANDA是一個(gè)功能強(qiáng)大的細(xì)胞特異性生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)引擎，能夠精準(zhǔn)識(shí)別傳統(tǒng)bulk轉(zhuǎn)錄組分析中被整體信號(hào)掩蓋的細(xì)胞類型特異性預(yù)后生物標(biāo)志物。許多在bulk組織水平無顯著預(yù)后意義的基因，當(dāng)限定在特定細(xì)胞類型中分析其表達(dá)時(shí)，可能展現(xiàn)出與患者臨床結(jié)局的強(qiáng)相關(guān)性，這為后續(xù)針對(duì)特定細(xì)胞亞群的靶點(diǎn)干預(yù)提供了直接的臨床轉(zhuǎn)化依據(jù)。

其次，ctPANDA首次系統(tǒng)鑒定了一類具有“雙向預(yù)后效應(yīng)”的基因（bi-PRGs），能夠?yàn)榭拱┌悬c(diǎn)開發(fā)提供關(guān)鍵的脫靶風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。以經(jīng)典分子CD44為例：它既是驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移與耐藥的關(guān)鍵功能分子，也是T細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要調(diào)控因子。ctPANDA的分析結(jié)果精準(zhǔn)印證了這一特性——CD44在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)與患者更差預(yù)后顯著相關(guān)，而在T細(xì)胞中的高表達(dá)則對(duì)應(yīng)更好的生存結(jié)局。這一發(fā)現(xiàn)提示，全身性應(yīng)用CD44抑制劑可能在抑制腫瘤生長的同時(shí)，嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體的抗腫瘤免疫功能。因此，在開發(fā)新型癌癥治療策略時(shí)，優(yōu)先選擇在多種細(xì)胞類型中預(yù)后效應(yīng)方向一致的分子靶點(diǎn)，有望最大化治療療效并降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。基于ctPANDA平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)成功鑒定出PLOD2作為極具潛力的泛細(xì)胞型治療靶點(diǎn)——其表達(dá)升高在8種不同細(xì)胞類型中均預(yù)示患者更差的預(yù)后。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過PLOD2蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）與小干擾RNA（siRNA）技術(shù)，在多種體內(nèi)外動(dòng)物模型中完成了概念驗(yàn)證，證實(shí)靶向PLOD2具有顯著的抗腫瘤活性。

此外，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合單細(xì)胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)（10x Xenium），基于ctPANDA平臺(tái)衍生的預(yù)后特征參數(shù)，將同一種細(xì)胞類型進(jìn)一步劃分為短生存相關(guān)亞群（SS）與長生存相關(guān)亞群（LS）。通過對(duì)接受不同新輔助治療方案、且具有不同治療響應(yīng)的患者來源樣本進(jìn)行空間拓?fù)鋵W(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了由SS型惡性導(dǎo)管細(xì)胞（SS-PDAC_ductal）、SS型單核/巨噬細(xì)胞（SS-Mono/Macro）與SS型癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（SS-CAF）共同構(gòu)成的“三重復(fù)合體（Triple-complex）”空間鄰域。該鄰域在新輔助治療耐藥的樣本中顯著富集，提示不同生存分層的細(xì)胞亞群之間存在特定的空間互作模式，通過協(xié)同作用驅(qū)動(dòng)治療抵抗并最終影響患者的長期生存結(jié)局。

綜上所述，本研究通過整合大規(guī)模PDAC臨床隊(duì)列的長期生存數(shù)據(jù)與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，建立了國際首個(gè)細(xì)胞類型分辨率的轉(zhuǎn)錄組-臨床結(jié)局關(guān)聯(lián)分析框架，并開發(fā)了開放訪問的交互式在線平臺(tái)ctPANDA，為全球研究者提供了便捷探索細(xì)胞類型特異性基因表達(dá)與患者生存關(guān)聯(lián)的工具。這項(xiàng)突破性研究正式開啟了癌癥預(yù)后研究的單細(xì)胞類型分辨率時(shí)代，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下的癌癥治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化研究提供了核心支撐平臺(tái)。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授與施思主任醫(yī)師為論文共同通訊作者。該院唐榕醫(yī)師、博士研究生金禮權(quán)、陳晨、廖穎娜及李丁茹為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00257-6

制版人： 十一

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