近日，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting ATF4 overcomes dual resistance to chemo-immunotherapy in gastric cancer by disrupting the DNA damage response”，本研究發(fā)現(xiàn)整合應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子ATF4是雙重耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因子。在機(jī)制上，ATF4通過(guò)轉(zhuǎn)錄上調(diào)HSPA9以激活DNA損傷應(yīng)答（DDR），從而促進(jìn)內(nèi)在的化療耐藥和外在的免疫抑制。ATF4的過(guò)表達(dá)會(huì)降低PDOs和PDX模型中對(duì)5-FU的敏感性，并誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞耗竭。臨床上，ATF4低表達(dá)與接受化療聯(lián)合免疫治療的胃癌患者生存期改善相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)確立了ATF4-HSPA9軸作為胃癌化療免疫治療中的雙重功能治療靶點(diǎn)和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。該軸連接了DNA損傷修復(fù)介導(dǎo)的耐藥性和T細(xì)胞耗竭，為克服5-FU和PD-1阻斷耐藥提供了策略。

胃癌化療耐藥與免疫逃逸的雙重障礙：機(jī)制關(guān)聯(lián)與協(xié)同干預(yù)策略

01

胃癌（GC）仍是全球主要的健康負(fù)擔(dān)，位居第五大常見(jiàn)惡性腫瘤，但其五年生存率卻低于30%，這主要?dú)w因于化療耐藥和免疫逃逸的雙重障礙。盡管以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的化療仍是胃癌全身治療的基石，但其療效持續(xù)受到先天性和獲得性耐藥機(jī)制的削弱。與此同時(shí)，針對(duì)PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過(guò)激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，已徹底改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域，但在胃癌中的單藥應(yīng)用效果有限，客觀緩解率僅維持在約20%。這一治療困境凸顯了亟需開(kāi)發(fā)協(xié)同策略，并闡明化療耐藥與免疫逃逸之間的機(jī)制性相互作用，從而為克服胃癌臨床挑戰(zhàn)開(kāi)辟新的途徑。

ATF4損害CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并削弱了CDX/PDX模型中5-FU與PD-1阻斷的治療協(xié)同作用

02

為探究ATF4在驅(qū)動(dòng)胃癌（GC）對(duì)5-FU耐藥及免疫逃逸中的作用，研究人員在NSG小鼠中建立了免疫重建的MKN-45 CDX模型。盡管5-FU聯(lián)合PD-1阻斷治療僅輕微延緩了對(duì)照組（SgCtrl）腫瘤的生長(zhǎng)，但在ATF4敲除（SgATF4）腫瘤中卻引發(fā)了顯著且持久的抑制效應(yīng)。值得注意的是，聯(lián)合治療所帶來(lái)的總體生存期顯著延長(zhǎng)完全依賴于ATF4的缺失。為進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，研究人員從胃癌組織中構(gòu)建了免疫重建的PDX模型，并通過(guò)免疫組化將樣本分為ATF4高表達(dá)和低表達(dá)兩組。與ATF4高表達(dá)組相比，ATF4低表達(dá)的PDX腫瘤在接受5-FU聯(lián)合抗PD-1治療后表現(xiàn)出更強(qiáng)的生長(zhǎng)抑制和明顯延長(zhǎng)的生存期，表明ATF4表達(dá)升高會(huì)削弱胃癌對(duì)該聯(lián)合治療的敏感性。

接下來(lái)，對(duì)CDX和PDX模型中的腫瘤微環(huán)境（TME）進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，在聯(lián)合治療條件下，ATF4的缺失（或表達(dá)降低）顯著增強(qiáng)了效應(yīng)性細(xì)胞因子IFN-γ和GZMB的表達(dá)，同時(shí)降低了關(guān)鍵的CD8+ T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物L(fēng)AG-3、TIM-3和PD-1的水平。此外，HE染色和免疫組化進(jìn)一步證實(shí)了這些免疫學(xué)變化，表明ATF4缺失可增強(qiáng)5-FU聯(lián)合抗PD-1療法的療效。具體而言，與各自對(duì)照組相比，SgATF4 CDX腫瘤和ATF4Low PDX腫瘤表現(xiàn)出顯著減弱的腫瘤增殖、更高的凋亡和DNA損傷水平，以及更輕的CD8+ T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象。綜上所述，這些結(jié)果表明ATF4可能是胃癌治療反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，其表達(dá)下調(diào)可能增強(qiáng)腫瘤對(duì)5-FU聯(lián)合抗PD-1治療的敏感性。通過(guò)重塑腫瘤微環(huán)境、恢復(fù)細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞活性，并抑制藥物耐受和免疫逃逸的關(guān)鍵通路，ATF4可能成為影響胃癌化療-免疫聯(lián)合治療療效的一個(gè)關(guān)鍵決定因素。

ATF4會(huì)損害CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并削弱5-FU與PD-1阻斷在CDX/PDX模型中的治療協(xié)同作用

結(jié)論

03

總之，本研究通過(guò)揭示ATF4可通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活HSPA9并進(jìn)而啟動(dòng)DNA損傷應(yīng)答（DDR）通路，從而協(xié)調(diào)化療耐藥與免疫逃逸，重新定義了ATF4在胃癌中的功能作用。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)靶向ATF4依賴性信號(hào)通路的治療策略提供了有力依據(jù)，并有望在克服胃癌聯(lián)合化療-免疫治療耐藥方面具有重要的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e015109

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