過去二十多年，基因組學最重要的任務之一，是把生命序列“讀出來”。從人類基因組計劃，到長讀長測序，再到T2T完整基因組組裝，研究者已經(jīng)越來越接近完整讀取30億堿基對組成的生命之書。

但現(xiàn)階段真正的難題，并不是讀出，而是讀懂。基因突變是否會改變基因表達？為什么非編碼變異可能導致疾病？同一段DNA為什么會在特定細胞中呈現(xiàn)不同的轉(zhuǎn)錄活性？能否僅通過染色質(zhì)開放狀態(tài)捕捉到細胞狀態(tài)的改變？這些問題，正是基因組智能分析從“序列識別”走向“功能理解”的關(guān)鍵一步。

2025年，華大生命科學研究院與之江實驗室聯(lián)合發(fā)布了基因組基礎模型Genos。近日，研究團隊在此基礎上深入探索真實生命科學問題，成功構(gòu)建并發(fā)布了兩個下游模型應用——Genos-Mutation與Genos-Reg。二者分別從“突變效應”和“表觀狀態(tài)”兩個方向切入，共同推動Genos從“讀懂基因組序列”的基礎模型，走向“預測表達、解釋調(diào)控、模擬生命狀態(tài)”的應用框架。目前，兩大模型應用已入駐華大DCS Cloud云平臺，面向全部科研人員開放體驗。

https://www.dcs.cloud/models/#/genos

Genos新主頁截圖，包含Genos-Mutation與Genos-Reg兩大應用

Genos-Mutation：

讓突變對基因表達的影響可計算

在遺傳病診斷、腫瘤突變解讀和非編碼變異功能分析中，判斷基因突變是否影響基因表達這一核心問題始終存在。傳統(tǒng)變異解讀多依賴群體頻率、保守性、蛋白結(jié)構(gòu)、剪接預測和文獻證據(jù)等信息，面對非編碼區(qū)、調(diào)控區(qū)、UTR區(qū)域與非經(jīng)典剪接區(qū)域的變異，通常難以判斷其真實生物學后果。

針對這一難題，Genos-Mutation應運而生。該模型面向個體基因組變異，以32kb長度的基因組序列窗口為輸入，直接同時預測多種特定細胞或組織背景下的RNA-seq表達軌跡，并模擬突變前后的個人基因組狀態(tài)、對比可能造成的表達差異，多用于突變效應解釋、非編碼變異功能分析和候選致病變異優(yōu)先級排序。該模型不只是簡單判斷一個突變“是否有害”，而是進一步嘗試回答：這個突變可能影響哪個細胞類型、基因、區(qū)域的表達與調(diào)控功能？是否會造成異常剪接？

此外，為了適配不同研究目標，Genos-Mutation設計了兩種能力路徑。

1.精準突變效應預測：基于數(shù)百例高質(zhì)量個人基因組與配對轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，該模式在統(tǒng)一細胞背景下學習序列變異與表達輸出的對應關(guān)系。在更接近真實個體基因組背景的數(shù)據(jù)中，模型能捕捉序列變異對轉(zhuǎn)錄活性的影響，還能更充分考慮人群遺傳差異、個體特異性變異、局部單倍型背景以及突變之間的組合效應。通過真實個體配對數(shù)據(jù)的泛化性測試，該模型預測準確性（皮爾森相關(guān)性）能達到0.9+，遠高于AlphaGenome模型在該個體預測的約0.5準確性。

2.多組織/細胞類型同步預測：該模式面向多種細胞或組織背景下的表達軌跡建模，可同步預測同一突變在不同生物學環(huán)境中的表達效應，適用于分析在免疫細胞或特定轉(zhuǎn)錄因子活躍、染色質(zhì)開放、增強子被激活的細胞狀態(tài)下表現(xiàn)出功能效應的突變。

當下，該模型能在傳統(tǒng)ACMG 證據(jù)不足、RNA實驗樣本稀缺、臨床解釋存疑等場景中，為編碼區(qū)與非編碼變異的功能分析提供新的計算證據(jù)層。

Genos-Mutation示例：通過比較參考狀態(tài)與突變狀態(tài)下的RNA-seq預測軌跡，輔助識別突變可能導致的表達差異與可變剪接信號。

Genos-Reg：

讓細胞狀態(tài)的表觀調(diào)控差異可模擬

如果說Genos-Mutation關(guān)注的是遺傳突變造成的影響，那么Genos-Reg則聚焦于更復雜的問題：當DNA序列不變時，表觀遺傳狀態(tài)的細微改變會如何影響基因表達？

人體幾乎所有細胞都擁有相同的基因組序列，但神經(jīng)元、肝細胞、免疫細胞和上皮細胞卻功能迥異。其原因并非DNA序列改變，而是染色質(zhì)開放狀態(tài)、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、增強子活性和表觀調(diào)控網(wǎng)絡存在差異。也就是說，DNA決定基因表達潛能，而表觀遺傳狀態(tài)則決定哪些潛能被真正激活。

基于這一原理構(gòu)建的Genos-Reg，以大規(guī)模預訓練的Genos-10B為基礎，同時在DNA序列之外引入ATAC-seq作為染色質(zhì)開放程度的動態(tài)調(diào)節(jié)信號，通過整合基因組序列信息與表觀遺傳特征，實現(xiàn)單堿基分辨率、細胞類型特異性的基因表達預測。

ATAC-seq這一關(guān)鍵信號就如同“熒光標記筆”，重點標記出更容易被轉(zhuǎn)錄因子或調(diào)控蛋白訪問、更可能參與基因表達調(diào)控的區(qū)域。由此，Genos-Reg便可以在相同DNA序列基礎上，根據(jù)不同細胞的染色質(zhì)開放狀態(tài)，預測RNA-seq表達結(jié)果。

研究團隊從構(gòu)建面向衰老隊列的NK細胞狀態(tài)的虛擬細胞模型示例中完成驗證：模型輸入DNA序列與不同NK細胞狀態(tài)下的ATAC-seq信號，最終預測的RNA-seq表達軌跡與真實scRNA-seq數(shù)據(jù)結(jié)論保持一致。

這說明Genos-Reg不僅能解析DNA序列中的靜態(tài)調(diào)控潛力，還能根據(jù)表觀開放狀態(tài)模擬細胞狀態(tài)改變帶來的轉(zhuǎn)錄輸出變化。模型正在從“預測一段序列能不能表達”，走向“預測這段序列會如何表達”——這正是虛擬細胞建模的重要雛形。

Genos-Reg示例：模型以DNA序列和ATAC-seq表觀信號為輸入，預測不同NK細胞狀態(tài)下的RNA表達軌跡差異。

Genos下游模型創(chuàng)新構(gòu)建研究模式，

探索生命調(diào)控奧秘

基于Genos研發(fā)出的Genos-Mutation與Genos-Reg，分工明確、互為補充：前者側(cè)重突變效應，對比序列突變前后的RNA表達差異；后者聚焦表觀調(diào)控狀態(tài)，重點解析相同DNA序列在不同細胞狀態(tài)下的表達差異。

在傳統(tǒng)研究中，想驗證突變造成的影響、對比分析細胞調(diào)控差異，需要構(gòu)建實驗體系、獲取組學數(shù)據(jù)、復雜生信分析等一系列流程，不僅成本高、周期長、依賴樣本，還難以覆蓋大量候選位點和細胞狀態(tài)。

而Genos兩大下游模型打造出“AI大規(guī)模篩選+實驗重點驗證”的全新研究模式，并不是用AI取代實驗，是讓實驗更具方向性與高效性。

面向具體的實際應用，Genos-Mutation可幫助解讀難以判斷的非編碼變異、評估腫瘤突變對轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡的影響、賦能個人基因組解讀；Genos-Reg 則深耕免疫細胞研究、虛擬細胞構(gòu)建，致力于模擬不同細胞狀態(tài)之間的表達差異，成為連接基因組、表觀組和轉(zhuǎn)錄組的重要橋梁。

更長遠來看，生命調(diào)控的維度遠不止DNA序列和染色質(zhì)開放狀態(tài)。DNA甲基化、組蛋白修飾、三維基因組結(jié)構(gòu)、單細胞多組學、空間組學以及各類擾動實驗數(shù)據(jù)，都可能從不同層面記錄細胞如何讀取、調(diào)節(jié)和執(zhí)行基因組信息。未來，Genos下游模型也將嘗試納入更多模態(tài)數(shù)據(jù)，在更完整的生命數(shù)據(jù)坐標系中解析基因調(diào)控的底層邏輯。

對生命科學基礎模型而言，模型能力的提升，離不開高質(zhì)量、標準化的多模態(tài)數(shù)據(jù)支撐。我們期待與擁有專業(yè)數(shù)據(jù)、真實科研場景和明確科學問題的團隊開展合作，共同探索更多生命調(diào)控規(guī)律。從DNA到RNA，從突變解析到功能驗證，從表觀狀態(tài)模擬到細胞命運調(diào)控，Genos下游模型正一步步將“讀懂生命”的愿景，轉(zhuǎn)化為可落地、可拓展、可持續(xù)的科研實踐。

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