上海
6月17日，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院/哈爾濱工程大學/哈爾濱醫科大學研究團隊合作共同在期刊《ScienceAdvances》上發表了研究論文，題為“Piezobiomimetic delivery nanosystem converts cold tumors to hot by parallel PANoptosis/STING activation in hepatocellular carcinoma”，本研究提出了一種基于摻雜缺陷（Mn-BaZrO?，MBZO）與腫瘤源性納米囊泡共載的仿生遞送系統，通過同時誘導細胞焦亡、凋亡和壞死性凋亡（PANoptosis），并激活干擾素基因刺激因子（STING）通路，重塑肝細胞癌（HCC）的免疫微環境，從而實現腫瘤消退。該系統可同源靶向HCC細胞，MBZO納米立方體在體內富集后，利用其壓電催化效應產生外源性活性氧。其中，米爾托林加速了氧化應激的放大，可能作為誘導HCC程序性細胞死亡的觸發劑。該壓電仿生遞送納米系統將先天免疫激活與EICD有效連接，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，抑制腫瘤生長，顯著提升HCC壓電免疫治療的療效。
從"冷"到"熱"：效應免疫細胞部署重塑HCC免疫微環境
01
肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的第三大原因。其中，肝細胞癌（HCC）約占原發性肝癌負擔的80%。盡管局部和全身治療已取得顯著進展，但大多數HCC患者仍難以對治療產生反應，最終死于該疾病。研究表明，炎癥活躍（“熱”）與非炎癥（“冷”）HCC的特征與治療反應密切相關。然而，大多數HCC發生在慢性免疫抑制性壞死性炎癥環境中。這種免疫學上的“冷”狀態腫瘤會限制腫瘤浸潤淋巴細胞的細胞毒性攻擊，導致對免疫治療反應不佳。效應免疫細胞部署（EICD），包括抗腫瘤效應免疫細胞的活化、循環、活性、遷移及命運調控，是將無響應的“冷”腫瘤轉化為有響應的“熱”腫瘤的關鍵步驟。因此，迫切需要研究可行的EICD策略，通過增強免疫原性來重塑免疫抑制微環境，將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤，從而提高HCC治療的療效。
將冷腫瘤轉化為熱腫瘤
02
研究人員評估了不同處理后小鼠脾臟中Tem細胞（CD3+ CD8a+ CD44+ CD62L?）的比例。通過計數發現，MBZO/M-NVs+US組的Tem細胞比例高于其他組。結果證實，該壓電仿生遞送納米系統能有效促進細胞毒性T淋巴細胞（CTL）增殖，誘導腫瘤特異性免疫記憶反應，并逆轉免疫“冷”微環境（TME）。除了激活適應性免疫外，遠處腫瘤中自然殺傷細胞的浸潤比例在MBZO/M-NVs+US組中從對照組的18.1%上升至33.9%，表明局部損傷相關分子模式（DAMPs）可同時激活全身性固有免疫，促進抗腫瘤效應免疫細胞的啟動、循環、活性、遷移及命運調控。此外，miltirone-NVs、MBZO-NVs和MBZO/M-NVs組的小鼠血清中促炎性細胞因子水平均表現出顯著變化。除檢測IL-10外，還評估了巨噬細胞的極化狀態。綜上所述，MBZO/M-NVs免疫調節納米系統巧妙整合了NVs、MBZO和米爾酮，可系統性地激活STING通路，驅動損傷相關分子模式（DAMP）釋放和抗原呈遞，使免疫“冷”腫瘤對抗癌反應敏感化，連接強大的全身適應性免疫與先天性抗腫瘤免疫，并觸發細胞外誘導型細胞死亡（EICD）過程，從而實現實際的腫瘤消退。
MBZO/M-NVs引發的免疫評估
參考資料：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea6844
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