2026年5月27日，Suchira Gallage、Rui E. Castro、Jennifer Estall、Ira Tabas、Quentin M. Anstee、Dina G. Tiniakos、Gyongyi Szabo、Jun Yu、Chantal Desdouets、Frank Tacke、Fiona Oakley、Mathias Heikenwalder 等專家在Journal of Hepatology（中科院1區，IF=40.1）在線發表題為 “EASL position paper on preclinical models of steatotic liver disease” 的EASL立場文件。PubMed記錄顯示，該文為 online ahead of print，DOI為 10.1016/j.jhep.2026.04.029。 Journal of Hepatology 是 EASL 官方期刊，EASL官網顯示其最新公布影響因子為 33.0。

該文圍繞脂肪性肝?。⊿LD）新命名體系下的臨床前模型選擇展開，重點討論代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）、代謝功能障礙與酒精相關脂肪性肝?。∕etALD）、酒精相關肝?。ˋLD）及其他類型SLD的動物模型、體外模型和離體模型。文章強調，隨著MASLD/MASH治療進入精準化和分型化時代，臨床前模型不能再停留在“只要能做出脂肪肝表型即可”的階段，而應更重視代謝背景、組織病理學、免疫特征、多器官互作和與人體疾病亞型的對應關系。

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【摘要】

脂肪性肝?。╯teatotic liver disease，SLD）是一組異質性肝病，其共同特征是肝臟出現病理性脂質積聚，并可伴隨不同程度的脂肪性肝炎和進行性纖維化，最終可能發展為肝硬化和/或肝細胞癌。

SLD包括代謝功能障礙相關脂肪性肝?。╩etabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），也就是過去所稱的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）；MetALD，即在MASLD基礎上合并中等偏高水平飲酒的人群；以及酒精相關肝?。╝lcohol-associated/related liver disease，ALD）。此外，SLD還包括較少見的病因類型，如藥物誘導性、單基因性以及隱源性脂肪性肝病，后者缺乏代謝風險因素或明確病因。

作為全球慢性肝病的主要原因，MASLD及其進展形式代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是一種復雜的多系統疾病，并與肝外器官功能異常密切相關。因此，MASLD已成為多學科研究的重要焦點，推動了肝病學、免疫學、心血管代謝、成癮醫學、營養學和疾病預防等領域的發展。

過去二十年中，研究者建立了大量體內、體外和離體實驗模型，用以模擬SLD病理生理、遺傳背景、炎癥反應、治療應答以及多器官互作等不同方面。這些模型顯著推動了對疾病機制的理解和治療策略的開發。然而，模型數量快速增加、類型高度異質，也使得模型分類、標準化和術語協調變得更加重要，尤其需要與不斷更新的疾病定義和臨床概念保持一致。

在這份EASL立場文件中，作者對目前可用的實驗性SLD模型進行了批判性回顧和分類，并提出了不同SLD亞型中合理使用模型所需的關鍵標準。這些標準涵蓋全身和肝臟代謝、心血管代謝合并癥、組織病理學、免疫病理學以及與疾病階段和病因相關的分子特征。本文旨在指導研究者更合理地選擇模型，促進術語使用一致化，并提高臨床前和實驗性SLD研究的嚴謹性與轉化價值。

01

研究背景及科學問題

脂肪性肝?。⊿LD）是一個廣泛疾病譜，其共同特征是通過影像學或肝活檢發現肝脂肪變性。根據新的命名體系，SLD包括代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASLD）、酒精相關肝?。ˋLD）以及代謝和酒精相關肝?。∕etALD）。這一命名體系由多方參與的Delphi共識過程提出，并得到歐洲肝臟研究協會（European Association for the Study of the Liver，EASL）、美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）以及患者倡導組織的支持。與過去“非酒精性脂肪性肝病”這一以排除飲酒為核心的命名相比，MASLD更能體現疾病背后的代謝驅動因素，也有助于避免潛在污名化表達。

根據國際共識，MASLD的診斷需要同時具備肝脂肪變性和至少一項心血管代謝風險因素，包括超重/肥胖、糖代謝異常、高血壓或血脂異常，并且飲酒量較低。這一重新定義使MASLD，包括MASH，更清晰地被置于代謝綜合征的肝臟表現這一框架中。換言之，MASLD并不是單純的肝臟疾病，而是一種涉及多器官和全身代謝紊亂的系統性疾病。這也對發病機制研究和藥物治療應答評估提出了新的要求。重要的是，新命名體系也促使研究者重新審視既往廣泛使用的臨床前模型，因為許多模型是在“NAFLD”舊范式下建立的，未必完全符合當前臨床定義。

與此同時，ALD仍然是全球肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的重要原因。MetALD這一新類別的提出，強調了代謝功能障礙與酒精暴露之間在生物學和臨床上的重疊。也就是說，在疾病分類和模型構建中，不能簡單地把代謝因素和酒精因素完全割裂。MASLD、MetALD和ALD的疾病進展均具有高度個體差異，并受到年齡、性別、合并癥、腸道菌群、遺傳多態性以及飲食、體力活動、吸煙、飲酒和藥物使用等生活方式因素影響。這些變量共同提示，SLD具有高度異質性，也需要能夠同時反映代謝因素和環境因素的適當臨床前模型。

從疾病譜角度看，MASLD、MetALD和ALD均可表現為肝脂肪變性、炎癥、肝細胞損傷和纖維化，但其起始驅動因素并不相同。在ALD中，乙醇代謝可通過乙醛毒性、線粒體功能障礙以及脂肪組織、腸-肝軸和腸-腦軸改變促進肝細胞損傷；在MASLD中，胰島素抵抗、脂肪組織功能障礙和血脂異常是主導因素；而MetALD則反映了在代謝應激背景下，中等水平酒精暴露產生的疊加或協同影響。

目前，MASLD已成為全球最常見的慢性肝病，約影響全球成年人口的38%。MASLD與肥胖、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2D）以及代謝綜合征其他表現密切相關。其疾病譜從單純脂肪變性，即代謝功能障礙相關脂肪肝（metabolic dysfunction-associated steatotic liver，MASL），到MASH不等，并可伴或不伴纖維化。MASH可進展為肝硬化和肝細胞癌，而肝細胞癌是癌癥及癌癥相關死亡的重要原因之一。值得注意的是，纖維化程度仍然是MASH不良肝臟結局的主要決定因素，包括伴門靜脈高壓的肝硬化、肝功能失代償和肝癌發生。然而，許多MASLD患者最終死于心血管疾病和慢性腎臟病等肝外并發癥，這進一步體現了MASLD的系統性特征。

MASLD和MetALD的自然病程體現了代謝應激、脂毒性、炎癥和再生之間的動態相互作用?；颊呖赡茉跀的陜扔稍缙贛ASL或MetALD進展至晚期MASH/MetALD或纖維化階段，而合并癥和暴露持續時間會顯著影響疾病進展。與此同時，MASLD和MetALD的疾病軌跡并非單向發展。臨床試驗安慰劑組中反復觀察到脂肪性肝炎和纖維化的自發改善或回退，說明代謝性肝病具有一定可塑性，也受生活方式和代謝因素影響。肝脂肪變性是最容易逆轉的組成部分，炎癥和肝細胞損傷的緩解較慢，而纖維化最為持久，通常需要長期干預，且常常只能部分回退。

隨著對MASLD分子和表型異質性的認識不斷加深，研究者逐漸識別出不同亞群，例如以肝臟病變為主的亞型和以心血管代謝異常為主的亞型，也有研究基于轉錄組和代謝譜進一步細分分子亞型。這些發現強調，MASLD并不是一個單一疾病實體，而是由不同代謝、免疫和病理通路驅動的異質性疾病。ALD同樣高度異質，其易感性、進展和結局受到性別、遺傳多態性、飲酒模式以及代謝風險因素影響。

過去20年中，大量體內、體外和離體模型被建立，用以模擬SLD從分子與細胞病理、遺傳因素、治療反應到多器官互作的不同層面。這些模型顯著加深了研究者對SLD發病機制的理解，也有助于患者分層、新療法開發和疾病結局預測。然而，SLD模型數量龐大且差異顯著，如何對其進行更好的分類、標準化和協調，已經成為提高研究可重復性和臨床轉化價值的關鍵問題。

因此，這份EASL立場文件的目的，并不是規定某一種SLD類型只能使用某一種模型，而是幫助研究者根據研究問題和病因類型選擇更合適的模型。作者希望通過統一命名、明確模型選擇原則，促進基礎研究結果更有效地向臨床實踐轉化。同時，本文也希望推動研究者開發新模型，并優化現有模型，使其更準確地再現不同類型SLD的人體病理特征。

隨著對SLD分子機制認識的深入，MASH治療格局正在從單純生活方式干預走向藥物治療。盡管如此，EASL、歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）和歐洲肥胖研究協會（European Association for the Study of Obesity，EASO）的臨床實踐指南仍強調，通過熱量限制、飲食優化和規律運動實現體重下降，仍是治療中不可替代的第一支柱。對于重度肥胖患者，減重手術可帶來顯著且持久的脂肪性肝炎組織學改善。與此同時，對心血管代謝合并癥進行嚴格管理同樣重要，理想情況下應同時改善心血管和肝臟結局。

在藥物治療方面，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RAs）如semaglutide，已是糖尿病和肥胖管理的重要藥物，并可誘導明顯減重及非肝硬化MASH組織學改善。雙重激動劑和三重激動劑也正在進入臨床研究階段。另一方面，具有肝臟靶向作用的resmetirom通過選擇性激活肝臟甲狀腺激素受體β（thyroid hormone receptor-β，THR-β），促進肝脂質清除和糖代謝改善，成為首個獲得MASH加速批準的療法。然而，其組織學終點的安慰劑校正應答率仍有限，提示仍存在明顯未滿足需求，也推動了聯合治療和分層治療策略的發展。

其他潛在治療方向還包括成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）類似物、過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）激動劑、法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）激動劑、肝臟新生脂肪生成抑制劑以及抗炎/抗纖維化策略等。然而，越來越多證據顯示，僅靶向單一通路可能不足以解決MASH并改善纖維化。未來治療可能需要將生活方式干預與糾正脂質代謝紊亂、降低炎癥和逆轉纖維化瘢痕的藥物進行模塊化組合，并根據疾病亞型和潛在驅動因素進行匹配。正因如此，細胞模型和動物模型仍將在發現并驗證新藥靶點方面發揮關鍵作用。

02

重要發現及亮點

脂肪性肝病模型需要從“表型相似”走向“機制對齊”

文章指出，過去認為不同病因SLD具有相同病理生物學和病理學基礎的觀念已經過時。正是在這種背景下，許多臨床前動物模型被作為“表型復制模型”廣泛使用，卻較少考慮其機制是否真正對應人體疾病。不同研究通過遺傳、飲食和化學因素單獨或聯合誘導肝脂肪變性、炎癥、肝細胞損傷和纖維化，但由于缺乏清晰指南、方法學標準化不足，也沒有充分對齊人類疾病的臨床特征，導致SLD機制理解和治療開發受到影響。

作者強調，沒有任何單一動物模型能夠完整再現MASLD的全部多樣性，但特定模型可以在代謝、組織病理學和轉錄組水平上較好地模擬特定疾病亞型。因此，關鍵不在于尋找“萬能模型”，而在于根據研究問題選擇最合適的模型，并按照統一標準報告模型細節和關鍵終點。

在開展臨床前小鼠研究時，作者建議優先使用經過充分表征和驗證的模型，避免證據分散在大量不可比模型中。研究中應盡量同時納入雄性和雌性、至少8–12周齡的小鼠，以更好模擬成人MASLD；在解釋腸道菌群研究時，不應簡單把人類胃腸道菌群組成變化外推到小鼠，而應驗證特定菌群代謝物或菌種的功能機制。小鼠在處理前應根據體重及適用的代謝參數進行隨機分組，包括空腹血糖、甘油三酯、膽固醇以及丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）等肝損傷血清標志物。對于C57BL/6小鼠中可自發出現的膽血癥，作者認為這是MASLD研究中的混雜因素，應至少在回顧性分析中排除相關小鼠。作者還強烈建議使用同窩對照，避免使用來自不同供應商、不同繁殖群體或分開飼養的非同窩對照。

圖1：SLD動物模型評估中標準化報告的標準。左上和左下：SLD動物模型應提供足夠詳細的信息，以便研究者能夠以穩健且可重復的方式復現實驗。作者建議遵循ARRIVE指南中Essential 10最低報告標準。右側：SLD動物模型可通過代謝、組織病理學和生化讀數的組合進行系統表征。上部：代謝評估應包括體重的縱向監測、適用情況下的食物/飲水攝入量、宏觀終點指標，包括肝臟重量（克及占體重百分比）、大?。ǜ文[大）、脂肪組織分布（如性腺脂肪和皮下脂肪庫），以及葡萄糖穩態、胰島素敏感性和全身脂質狀態評估，以捕捉肥胖和代謝功能障礙特征。中部：組織病理學評估應包括由有經驗的組織病理學專家或合格數字病理軟件對脂肪變性和壞死炎癥活動進行標準化分級，并對纖維化進行分期；還應通過免疫組織化學和/或基于流式細胞術的方法，對肝脂肪變性（Oil Red O或Sudan Red染色）、炎癥、纖維化（Sirius Red或Masson三色染色）和肝細胞氣球樣變進行定量評估。下部：生化表征應包括肝損傷和肝功能檢測的定量指標，如血清ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）和總膽汁酸；循環炎癥和代謝參數，如白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、脂聯素和瘦素；免疫細胞表型分析，如巨噬細胞、中性粒細胞、T細胞等；微生物代謝物，如內毒素/脂多糖；以及肝臟甘油三酯含量。還應采用生化方法評估MASH對細胞外基質含量和纖維生成的影響，例如檢測肝羥脯氨酸含量。圖中以粗體標出的項目為SLD疾病表型研究中推薦的最低讀數。AI，人工智能；ALD，酒精相關肝??；ALP，堿性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基轉移酶；AST，天冬氨酸氨基轉移酶；CCl4，四氯化碳；GTT，葡萄糖耐量試驗；HDL，高密度脂蛋白；HOMA-IR，穩態模型評估胰島素抵抗指數；IHC，免疫組織化學；ITT，胰島素耐量試驗；LDL，低密度脂蛋白；MASH，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎；MetALD，代謝和酒精相關脂肪性肝?。籒AS，NAFLD活動度評分；SLD，脂肪性肝?。籘BIL，總膽紅素；TC，總膽固醇；TG，甘油三酯；VLDL，極低密度脂蛋白。

不同SLD亞型應選擇不同體內模型

在MASLD動物模型方面，嚙齒類動物長期以來被廣泛用于代謝疾病研究，并在總體上較好再現人類代謝疾病的多個方面。作者認為，判斷一個動物模型是否適合MASLD研究，應優先考慮幾個核心特征：肝脂肪變性是必要前提；肥胖和胰島素抵抗是MASLD中最常見的心血管代謝風險因素，因此理想模型至少應具備肝脂肪變性、肥胖和胰島素抵抗三項特征；如果模型僅表現為高血壓或血脂異常，而沒有肥胖和胰島素抵抗，則需要謹慎判斷其病因是否真正對應人類MASLD。

在飲食誘導模型中，西方飲食（Western diet，WD）相關模型，尤其是GAN/NTF飲食和FPC飲食，被認為是較能模擬人類MASLD的模型。GAN/NTF飲食可誘導更明顯的肥胖和糖代謝異常；FPC飲食則可在組織學層面誘導更強的MASH和纖維化特征。對于需要縮短實驗周期、快速誘導MASH和纖維化的研究，可考慮飲食聯合遺傳易感或低劑量肝毒素模型，但這類模型可能犧牲一定的生理真實性。

對于MetALD，作者推薦使用西方飲食如GAN/NTF聯合飲水中10%體積/體積乙醇，以研究慢性MetALD。疾病進展可通過每周或隔周乙醇灌胃加速，但劑量和頻率需要優化，以降低并盡量避免乙醇相關死亡。對于ALD，作者推薦Lieber-DeCarli（LDC）含乙醇液體飲食模型用于慢性ALD研究。短期4周LDC飲食可模擬ALD早期階段的輕度脂肪變性，延長至8–12周則可誘導更明顯的脂肪變性、中度炎癥和肝損傷。不過，LDC模型難以產生組織學上相關的纖維化，因此若需加速疾病進展，可能需要聯合二乙基亞硝胺或四氯化碳等肝毒素。對于酒精相關肝炎研究，作者推薦NIAAA模型，因為該模型結合了慢性LDC飲食和急性高劑量暴飲暴露。

圖2：用于選擇MASLD、MetALD、ALD和其他SLD小鼠模型的流程圖。該圖示意性概述了用于研究MASLD、MetALD、ALD以及不符合MASLD標準的SLD（其他SLD）的代表性且廣泛使用的體內小鼠模型。模型根據擬模擬的主要疾病實體進行組織，并提供典型研究持續時間、心血管代謝風險程度、纖維化嚴重程度和轉化相關性等信息。納入遺傳易感性或肝毒性損傷的加速模型被單獨列出，并突出顯示其在實驗持續時間、疾病嚴重程度和生理保真度之間的權衡。圖標表示關鍵特征，包括人體轉化性、時間需求、心血管代謝風險因素負擔、纖維化分期、肝毒素或轉基因方法的使用、實驗挑戰性以及觀察到的死亡率。該圖旨在作為實用指南，支持研究者進行知情的模型選擇，而不是對所有可用SLD模型進行窮盡式目錄整理。ALD，酒精相關肝病；CCl4，四氯化碳；CDAHFD，膽堿缺乏、L-氨基酸定義、高脂飲食；CMRF，心血管代謝風險因素；FPC，果糖-棕櫚酸鹽-膽固醇；LDC，Lieber-DeCarli模型；MASLD，代謝功能障礙相關脂肪性肝??；MetALD，代謝和酒精相關脂肪性肝??；SLD，脂肪性肝病；WD GAN/NTF，西方飲食Gubra Amylin NASH/非反式脂肪飲食。

體外和離體模型有助于解析機制，但需要更嚴格驗證

除動物模型外，文章也系統討論了體外和離體模型在SLD研究中的價值。二維細胞培養、三維細胞培養、肝類器官、生物打印水凝膠系統、肝芯片以及精密切割肝片（precision-cut liver slices，PCLSs）等模型，為研究者提供了在可控環境中解析疾病相關通路的工具。

這些模型可根據研究目的模擬不同病理刺激，例如MASLD相關脂質過載和胰島素抵抗，炎癥信號如細胞因子、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs），纖維化介質如轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGFβ）和血小板源性生長因子-bb（platelet-derived growth factor-bb，PDGF-bb），以及MetALD相關的乙醇暴露。它們可以評估脂肪變性、線粒體功能障礙、內質網應激、DNA損傷、炎癥和多種調控性細胞死亡方式，包括凋亡、壞死、程序性壞死和鐵死亡。

不過，作者也指出，目前體外模型仍存在關鍵不足。與體內模型相比，體外模型尚缺乏類似的標準化評價框架，也缺少系統比較不同平臺對臨床有效藥物的反應能力。因此，未來體外模型需要更好地與臨床數據集、人體組織病理和藥物應答進行驗證，并在模型選擇、刺激條件、培養時間、細胞組成和終點檢測方面形成更統一的標準。

圖3：用于研究SLD的體外和離體實驗模型。體外和離體系統能夠在不同細胞復雜程度下，對疾病相關通路進行可控研究。上部圖示展示了常用的二維和三維培養平臺，包括精密切割肝片、球狀體、類器官、生物打印水凝膠系統以及肝芯片裝置。中部圖示總結了用于模擬不同SLD亞型的疾病相關刺激，包括MASLD相關脂質過載和胰島素抵抗（IR）、炎癥信號，如細胞因子、LPS、DAMPs，纖維化介質，如TGFβ、PDGF-bb，以及MetALD相關挑戰，如乙醇暴露，同時還包括其他風險修飾因素。下部圖示描繪了這些系統中可評估的關鍵細胞和分子疾病表型，包括脂肪變性、線粒體功能障礙和內質網（endoplasmic reticulum，ER）應激、DNA損傷、炎癥以及調控性細胞死亡通路，包括凋亡、壞死、程序性壞死和鐵死亡?？傮w而言，這些平臺為解析SLD發病機制并在更接近人體相關性的背景下評估治療干預提供了互補方法。DAMPs，損傷相關分子模式；LPS，脂多糖；MASLD，代謝功能障礙相關脂肪性肝??；MetALD，代謝和酒精相關脂肪性肝??；SLD，脂肪性肝病。

人體病理特征是模型選擇的重要參照

文章強調，SLD模型是否合適，不能只看生化指標或肝脂含量，還必須回到人體病理特征。人類SLD的組織學譜系包括單純脂肪變性，即超過5%的肝細胞內出現甘油三酯積聚；伴小葉炎癥的脂肪變性；可進展為伴或不伴纖維化的脂肪性肝炎；最終可進展為肝硬化。

在人類MASLD中，脂肪變性通常為大泡性脂肪變性，表現為一個較大的胞質內脂滴將細胞核推向一側，或多個較小但界限清楚的脂滴伴中心核。小泡性脂肪變性可在部分病例中共存，但純小泡性脂肪變性并不是人類MASLD的典型特征，而在ALD中可少見出現。人類MASLD中的小葉炎癥通常較輕，主要由淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞、偶見嗜酸性粒細胞和/或中性粒細胞組成。脂肪性肝炎的最低診斷組織學標準包括脂肪變性、小葉炎癥和提示細胞損傷的肝細胞氣球樣變。

在人類酒精相關肝損傷中，部分組織學特征有助于提示SLD的主要驅動因素，如硬化性透明壞死、Mallory-Denk小體、肝細胞壞死、靜脈閉塞性病變、急性或慢性膽汁淤積、膽管炎以及廣泛小泡性脂肪變性。若這些改變不存在，也不能僅憑組織學排除酒精相關損傷。作者指出，目前關于人類MetALD特征的組織病理學研究仍然不足，但一般認為，人類MASH整體病理表現通常較酒精相關脂肪性肝炎（alcohol-associated/related steatohepatitis，ASH）更輕。若在MASH背景下出現嚴重中性粒細胞性小葉炎癥、廣泛“衛星現象”、大量Mallory-Denk小體以及致密廣泛的細胞周圍/竇周纖維化，則可提示可能合并酒精相關損傷，即MetALD。

圖4：來自針吸肝活檢材料的人類成人MASLD病理學表現。（A）MASH：MASH中第3區氣球樣變肝細胞伴Mallory-Denk小體（黑色箭頭）、小葉炎癥伴衛星現象（箭頭頭部）以及大泡性脂肪變性（空心箭頭），H&E染色，200×；（B）ASH：第3區可見大量氣球樣變肝細胞（黑色箭頭）、小葉炎癥（箭頭頭部）和輕度小泡性脂肪變性（空心箭頭），H&E染色，100×；（C）MetALD：靜脈閉塞性病變（圓圈）、氣球樣變肝細胞（黑色箭頭）和重度脂肪變性，H&E染色，100×；（D）MASH：第3區竇周纖維化（黑色箭頭）、輕度門管區周圍纖維化（箭頭頭部）以及以第3區和第2區為主的中度脂肪變性，NASH CRN/SAF 2期，Masson三色染色，40×；（E）ASH：致密且廣泛的細胞周圍/竇周纖維化以及晚期橋接纖維化，SALVE 4Cp期，Masson三色染色，40×；（F）MetALD：致密的細胞周圍/竇周纖維化以及以第3區為主的脂肪變性（黑色箭頭），Masson三色染色，40×。ASH，酒精相關脂肪性肝炎；MASH，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎；MetALD，代謝和酒精相關脂肪性肝??；PT，門管區；THV，終末肝靜脈。

小鼠病理可以模擬關鍵特征，但不能簡單等同于人體疾病

文章進一步比較了小鼠與人體SLD病理的相似性和差異。體內SLD模型的優勢在于保留肝組織結構，因此可以評估組織學特征的區域分布，并與人類MASLD和ALD組織學進行比較。部分西方飲食模型，如GAN/NTF或FPC模型，可能出現類似人類成人MASLD早期第3區偏重的組織學特征；少數模型則可能更接近兒童MASLD的第1區分布。

作者認為，無論研究哪一種成人SLD類型，選擇動物模型時最重要的一點是，該模型應盡可能再現人類脂肪性肝炎的主要組織學特征，包括脂肪變性、小葉炎癥、肝細胞氣球樣變和纖維化，并在早期疾病中體現第3區偏重。為了避免高估SLD纖維化分期，在評估纖維化時應選擇距離肝被膜3 mm以外的區域。

從組織學角度看，體內模型因保留肝組織架構，更適合評估病變區域分布和空間關系。體外替代方法中，精密切割肝片被認為較有優勢，因為它能夠保留肝實質結構、組織架構變化以及SLD特征之間的空間關系。

圖5：小鼠MASLD病理學表現。（A）CDAHFD 12周：脂肪性肝炎伴重度脂肪變性（空心箭頭）和少見氣球樣變肝細胞（黑色箭頭），H&E染色，100×；（B）WD GAN 42周：脂肪性肝炎?？梢娭囟却笈菪灾咀冃?、肝細胞氣球樣變（黑色箭頭）和脂質肉芽腫（白色箭頭），H&E染色，100×。插圖顯示方框內氣球樣變肝細胞的高倍放大圖，其中含嗜酸性Mallory-Denk小體樣包涵體；（C）CDAHFD 12周：門管區周圍和竇周纖維化，NASH CRN/SAF 2期，Sirius Red染色，50×；（D）WD GAN 42周：紅色標示的門管區周圍和竇周纖維化，NASH CRN/SAF 2期，Sirius Red染色，50×。CDAHFD，膽堿缺乏、L-氨基酸定義、高脂飲食；MASLD，代謝功能障礙相關脂肪性肝??；WD GAN，西方飲食Gubra Amylin NASH。

【貢獻】★★★★★

在這份EASL立場文件中，作者總結了SLD臨床和基礎研究領域最新且最相關的進展，并提出了一個框架，用以指導研究者選擇和使用合適的實驗性SLD模型。新命名體系的引入以及不斷出現的疾病分型方案，從根本上重新定義了人類SLD的多樣性。與此同時，肝病的臨床、分子和組織病理學評估也在不斷完善，例如人工智能輔助病理學的發展；心血管代謝風險因素和多器官互作在SLD定義和進展中的重要性也越來越受到重視。

這些變化要求研究者重新評估實驗性SLD模型，無論這些模型來自體內、離體還是體外系統。基于更新后的臨床定義和指南，本文對目前可用的SLD模型進行了描述和定位。作者特別強調那些能夠較好再現人類疾病關鍵特征的模型，包括組織病理學、代謝和免疫特征以及器官間相互作用；同時，這些模型還應具備分子和細胞標志物證據，以支持其與特定SLD亞型之間的對應關系。

SLD的臨床疾病譜和實驗模型體系都處于快速變化中，并將隨著對SLD發病機制理解的加深而持續演化。未來，實驗模型不可避免地會被不斷調整，以更好模擬人類疾病的復雜性、進展過程和可逆性。這種演化對于提高機制理解，并開發更有效、亞型特異性的治療策略至關重要。

重要的是，這份EASL立場文件并不意在規定或限制某些特定SLD模型的使用，也不反對新模型的開發或現有模型的改造。相反，本文反映的是當前該領域的“現狀”，重點指出哪些模型在保持可及性和廣泛適用性的同時，更適合研究不同疾病特征。其目標是幫助該領域已有研究者和新進入者選擇符合當代標準和術語體系的實驗系統。通過提出建議、概述模型選擇的關鍵考量因素，并推動更準確的疾病分類，本文旨在促進SLD基礎和轉化研究中的標準化，提高命名協調性，并增強研究可重復性。

展望未來，隨著人工智能、空間組學技術和整合性多組學方法在生物醫學研究中的應用不斷擴大，人類SLD亞型將得到更精細刻畫。這些進展也將反過來推動更復雜、更具臨床相關性的實驗模型發展。EASL這份立場文件可被視為這一持續進程的基礎。

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