近日，復旦大學附屬腫瘤醫院馬丁/邵志敏/狄根紅/楊文濤/江一舟團隊在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）發表一項最新研究成果：研究團隊成功開發了一款名為HER2-LADDER的空間可解釋人工智能框架，能夠基于常規病理切片精準預測HER2陽性乳腺癌患者對新輔助雙靶向治療的反應，為個體化治療決策提供了全新的工具。

隊列描述與HER2-LADDER構建流程

破解臨床困境：為何需要更精準的預測工具？

HER2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌亞型的15%-20%，具有侵襲性強、預后較差的特點。目前，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗的雙靶向方案聯合化療已成為該類患者新輔助治療的標準方案。然而，臨床實踐中發現，不同患者的治療反應存在顯著差異——部分患者即使接受標準治療也難以獲得滿意療效，而另一些患者則可能僅需降階梯治療即可達到同樣良好的效果。

現有的預測手段，如HER2擴增狀態檢測和CD8陽性腫瘤浸潤淋巴細胞評估，雖然具有一定價值，但精度有限，難以有效區分應答者與非應答者。而基于基因測序的預測方法雖前景廣闊，卻因成本高昂和臨床可及性不足，難以大規模推廣。

AI賦能病理：從常規切片中讀懂腫瘤空間密碼

針對這一臨床痛點，研究團隊研發了HER2-LADDER系統。該系統創新性地整合了患者常規HE染色切片和HER2免疫組化切片中的空間拓撲特征，結合患者年齡、臨床分期和激素受體狀態等臨床病理變量，構建起多模態集成預測模型。

研究團隊利用兩個專門的深度學習算法——HoVer-Net和D-PathAI，分別對H&E切片和HER2 IHC切片進行單細胞級別的精細分割，識別出腫瘤細胞、基質細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞等微環境成分，以及腫瘤細胞的HER2膜表達強度和完整性。隨后，通過單細胞形態學和拓撲學分析框架，系統提取了139個空間特征，涵蓋細胞比例、聚集程度、空間距離和連接度等多個維度。

卓越預測性能：多項驗證展現強大臨床潛力

研究納入了來自復旦大學附屬腫瘤醫院、重慶大學附屬腫瘤醫院等多個中心的1249例HER2陽性乳腺癌患者數據。結果顯示，HER2-LADDER模型在預測標準新輔助TCbHP/PCbHP方案治療反應方面表現優異：模型構建集：AUC達0.944；時間驗證集：AUC為0.903；臨床試驗驗證集（FASCINATE-N試驗）：AUC達0.869。值得注意的是，HER2-LADDER評分每增加0.1個單位，患者治療后未達到病理完全緩解的風險即升高近7倍，其預測能力遠超傳統臨床病理指標。

基于HER2-LADDER評分，研究團隊將患者分為三個層級：

• 低分組（高度敏感）：病理完全緩解率高達96.2%，適合考慮降階梯治療

• 中分組（中度敏感）：標準雙靶向治療顯著優于降階梯方案，應維持標準治療

• 高分組（耐藥）：對標準方案反應不佳（pCR率僅19.6%），但下一代抗體藥物偶聯物或酪氨酸激酶抑制劑可能帶來更好的治療效果。

這一分層策略為臨床醫生提供了清晰的決策路徑，有望在保證療效的同時減少不必要的治療毒性和經濟負擔。

揭示生物學機制：空間異質性是關鍵決定因素

研究進一步通過原位空間轉錄組學技術，揭示了模型預測背后的生物學基礎。結果顯示，高分組腫瘤呈現明顯的HER2表達空間異質性——腫瘤細胞中HER2強陽性和弱陽性細胞呈馬賽克樣混合分布，這種不均勻性限制了傳統單克隆抗體的治療效果。而在低分組腫瘤中，研究人員發現了密集且空間協調的免疫細胞簇，尤其是中性粒細胞與輔助性T細胞的緊密相互作用。進一步的配體-受體分析表明，這些中性粒細胞可能發揮非經典抗原呈遞細胞的功能，激活下游效應免疫細胞，形成強大的抗腫瘤免疫應答。

研究意義與未來展望

HER2-LADDER的核心優勢在于，它僅利用臨床常規獲取的病理切片即可實現精準預測，無需額外的昂貴檢測。這不僅大大降低了臨床應用門檻，也為資源有限的醫療機構提供了切實可行的精準診療工具。同時，該模型在輔助治療場景中也展現出顯著的預后價值——高分組患者的總體生存率和無病生存率均顯著低于低分組，提示其在術后治療決策中同樣具有潛在應用價值。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02734-0

免費論壇

【關于投稿】

轉化醫學網（360zhyx.com）是轉化醫學核心門戶，旨在推動基礎研究、臨床診療和產業的發展，核心內容涵蓋組學、檢驗、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內容發表，歡迎聯系我們進行免費報道（公眾號菜單欄-在線客服聯系），我們的理念：內容創造價值，轉化鑄就未來！

轉化醫學網（360zhyx.com）發布的文章旨在介紹前沿醫學研究進展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。

責任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯系轉化醫學網客服進行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

★ 5月份熱門內容 ★

01

02

03

04

05

06