上海
膽固醇是構成細胞膜、合成維生素D和性激素的必需原料。但它也是導致動脈粥樣硬化、誘發心肌梗死和腦卒中的“元兇”之一。通常來說，膽固醇被分為高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。血液中過多的LDL-C會沉積在血管壁上，形成斑塊。
而肝臟細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）能將血液中漂浮的LDL-C顆粒捕捉回肝細胞內進行分解代謝，從而維持血液中膽固醇的平衡。然而，長期攝入高膽固醇的飲食，會顯著降低肝臟中LDLR的數量，導致血液中的“壞”膽固醇越積越多。但高膽固醇飲食究竟是如何破壞LDLR的，其背后的分子機制一直是個謎。
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今日，《自然》期刊的一項新研究發現，高膽固醇飲食能夠破壞肝細胞內部的運輸系統，將LDLR強行送往溶酶體進行分解，這一過程會導致LDLR的數量大量減少。其中，一個名為Ral的蛋白在此過程發揮了關鍵作用，而通過抑制劑破壞Ral蛋白的功能，可以顯著恢復肝臟的膽固醇清除能力，這為治療高膽固醇血癥提供了新的靶點和方向。
研究中，作者讓部分小鼠持續攝入含有高膽固醇的飲食。結果一段時間后，他們發現小鼠肝臟已經處于高濃度膽固醇的環境，并且肝臟細胞中的RAS蛋白被激活，進而促進其下游的Ral蛋白功能異常活躍。
當他們在小鼠肝臟中特異性激活Ral蛋白后，觀察到了與高膽固醇飲食相同的后果：小鼠肝臟的LDLR表達量大幅減少，血液中的LDL-C水平顯著升高，膽固醇清除能力嚴重受損。
那么，Ral蛋白究竟是如何讓LDLR消失的呢？
正常情況下，LDLR在捕獲LDL-C后會順勢進入肝細胞內部。隨后，它面臨兩條路：一條是“回收路線”，即通過SNX17等蛋白的幫助，將LDLR重新運回細胞表面，繼續執行清除任務；另一條是“降解路線”，即被送入溶酶體徹底分解。
而被激活的Ral蛋白恰好將LDLR推向了異常降解的結局。一方面，它能與LDLR的胞內尾端結合，強行拆散了LDLR與SNX17的相互作用，堵死了“回收路線”；另一方面，它通過自身組裝的復合物，將LDLR推入“降解路線”。更為關鍵的是，Ral蛋白還促進了溶酶體中特定組織蛋白酶的功能，專門負責分解LDLR。
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研究團隊還發現這條通路在人類膽固醇代謝中同樣扮演著重要角色。例如，編碼一種RAS蛋白的KRAS基因的遺傳變異與人群中的膽固醇水平顯著相關；編碼Ral通路的關鍵蛋白的REPS1基因，它的變異與LDL-C水平變化密切相關。這些證據暗示著，這條新發現通路在調節人體膽固醇穩態中也具有潛在的生理意義。
在細胞和小鼠模型中，研究者測試了現有的Ral抑制劑的作用。結果顯示，抑制Ral活性能有效阻止LDLR的降解，恢復肝臟細胞表面LDLR的數量，顯著增強對血液中LDL-C的清除能力。這也為降脂、治療高膽固醇血癥提供了新的藥物靶點和思路。
參考資料：
[1] Feng, X., Zhang, S., Wang, Y. et al. Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10697-z
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