肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）又被稱作“漸凍癥”，它是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。患者的運(yùn)動神經(jīng)元會逐漸喪失，導(dǎo)致肌肉無力、萎縮，行動能力、語言和吞咽功能丟失，最終引發(fā)呼吸衰竭和死亡。ALS的病因復(fù)雜，其中SOD1基因突變是最早被發(fā)現(xiàn)的致病基因之一。

過去的一些研究發(fā)現(xiàn)，在ALS患者的脊髓中，并非所有運(yùn)動神經(jīng)元都同等脆弱。負(fù)責(zé)快速收縮、高耗能的α運(yùn)動神經(jīng)元優(yōu)先受損，而支配慢肌纖維的α運(yùn)動神經(jīng)元以及支配肌梭的γ運(yùn)動神經(jīng)元?jiǎng)t相對耐受。如果能夠理解這種易損差異性的背后機(jī)制，或許能夠讓研究人員更有針對性地恢復(fù)受損神經(jīng)元功能。

近日，斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一項(xiàng)重要研究。研究者對ALS小鼠進(jìn)行了從疾病早期到終末期的全流程追蹤和分析，并系統(tǒng)描繪了運(yùn)動神經(jīng)元在退化過程中的動態(tài)分子軌跡。他們發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞死亡發(fā)生之前，易感的α運(yùn)動神經(jīng)元會經(jīng)歷一個(gè)明確的變化過程，進(jìn)入一種特殊的“疾病相關(guān)運(yùn)動神經(jīng)元”（DM）的細(xì)胞狀態(tài)。

研究發(fā)現(xiàn)，DM狀態(tài)并非在全部α運(yùn)動神經(jīng)元中同步出現(xiàn)。在疾病早期，只有少數(shù)神經(jīng)元進(jìn)入DM狀態(tài)。但意外的是，即使進(jìn)入疾病終末期，仍有相當(dāng)比例的α運(yùn)動神經(jīng)元在轉(zhuǎn)錄組上接近正常水平。這表明從單個(gè)神經(jīng)元角度來看，它們對疾病的響應(yīng)具有高度異質(zhì)性。這也解釋了為何在患者的脊髓中，常常能發(fā)現(xiàn)受損和相對完好的運(yùn)動神經(jīng)元處于共存狀態(tài)。

分析顯示，DM神經(jīng)元中發(fā)生了數(shù)千個(gè)基因的表達(dá)變化。它們一般會上調(diào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、蛋白質(zhì)降解、自噬和凋亡相關(guān)的基因，同時(shí)下調(diào)了與突觸傳遞、軸突生長和鉀離子通道相關(guān)的基因。這些變化提示，DM神經(jīng)元正處于應(yīng)激累積并走向死亡的進(jìn)程中。

除了神經(jīng)元自身的變化，研究還發(fā)現(xiàn)周圍“鄰居細(xì)胞”的反應(yīng)同樣值得關(guān)注。脊髓中有一類被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞，它們相當(dāng)于大腦和脊髓中的“哨兵”。研究發(fā)現(xiàn)，在疾病的極早期，小膠質(zhì)細(xì)胞就已經(jīng)聚集到了運(yùn)動神經(jīng)元附近，然后逐漸擴(kuò)散到更廣泛的區(qū)域。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

進(jìn)一步分析顯示，進(jìn)入DM狀態(tài)的神經(jīng)元會大量釋放兩種信號分子CSF1和IL34。這兩種分子能夠激活小膠質(zhì)細(xì)胞表面的受體，促使細(xì)胞增殖并進(jìn)入活躍反應(yīng)狀態(tài)。這說明，運(yùn)動神經(jīng)元自身的異常信號可能主動引發(fā)了周圍的炎癥反應(yīng)，而炎癥又反過來促進(jìn)了運(yùn)動神經(jīng)元的損傷，形成了一種惡性循環(huán)。

最后，研究者分析了一些ALS患者和健康對照者去世后捐獻(xiàn)的脊髓組織。他們發(fā)現(xiàn)，人類的α神經(jīng)元與小鼠的具備高度一致的基因活動特征。另外，與疾病相關(guān)的染色質(zhì)調(diào)控區(qū)域，富集了許多ALS風(fēng)險(xiǎn)基因變異。研究認(rèn)為，在運(yùn)動神經(jīng)元退化的核心分子調(diào)控通路上，人類可能存在著相似的機(jī)制。

研究者指出，這項(xiàng)研究為理解運(yùn)動神經(jīng)元如何從健康走向死亡提供了一個(gè)新的圖譜。未來研究計(jì)劃進(jìn)一步探索能否通過調(diào)控DM狀態(tài)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子或信號通路，增強(qiáng)運(yùn)動神經(jīng)元的韌性、延緩ALS的疾病進(jìn)程。

參考資料：

[1] Olivia Gautier et al, An emergent disease-associated motor neuron state precedes cell death in ALS, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.047

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