今年的 6 月 9 日，Life Biosciences 公司宣布了一項可以載入史冊的臨床試驗 —— 針對兩種年齡相關的視力喪失疾病，并使用改造后的病毒載體將 Oct4、Sox2、Klf4 遞送到患者體內，旨在促使衰老細胞重回年輕狀態，這也是全球首個獲 FDA 批準的「逆轉細胞年齡」人體臨床試驗。

Life Biosciences 公司的聯合創始人、哈佛大學教授 David Sinclair 也是在衰老研究領域「摸爬滾打」多年的著名科學家，早在 2003 年，其團隊就發現去乙酰化酶的小分子激活劑能夠延長釀酒酵母的壽命（Nature，2003 年 9 月）；3 年后在 Nature 再次發表文章，報道了白藜蘆醇能改善食用高熱量飲食的小鼠的健康狀況，并延長其存活時間（Nature，2006 年 11 月）。

同時，他們還發現，在衰老過程中，NAD+ 水平的降低會引起假性缺氧狀態，這會干擾細胞核與線粒體之間的信號交流（Cell，2013 年 12 月）；而能夠逆轉血管衰老的一個重要原因，就在于內皮細胞中 NAD+和 H2S 信號網絡發生了異常（Cell，2018 年 3 月）。

https://sinclair.hms.harvard.edu/people/david-sinclair

不過，說到「山中因子」，則要回溯到 20 年前了，2006 年，日本科學家山中伸彌首次通過逆轉錄病毒向小鼠成纖維細胞中導入 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc 四個轉錄因子，成功誘導出誘導多能干細胞（iPSC），這四個因子也被稱為「山中因子」，山中伸彌也因此獲得了 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。自此，世界范圍內成千上萬的課題組探索了這項技術的幾乎所有方面，包括從分子機制到轉化應用。

https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/e/research/yamanaka_summary.html

例如，英國科學家用「山中因子」處理人類中年皮膚細胞，使其膠原蛋白產量和傷口愈合能力恢復至年輕水平，甚至可以讓皮膚細胞的表觀遺傳年齡和轉錄組年輕 30 歲（eLife，2022 年 4 月）；美國 Rejuvenate Bio 公司的研究人員則發現，將 3 種山中因子（OCT4、SOX2、KLF4）注入小鼠身體，可將老年小鼠的中位剩余壽命平均延長 109%，并部分逆轉了小鼠的 DNA 甲基化，讓其回到更年輕、更健康的狀態（Cellular Reprogramming，2024）。

此外，抗衰老公司 Altos Labs 的研究人員發現，在很多疾病以及衰老過程中，很多器官的多種細胞類型都會表現出向間質狀態「漂移」的趨勢，即「間充質漂移」（Mesenchymal Drift，MD），而「山中因子」則可通過部分重編程技術有效逆轉這一過程，使得組織和細胞更加「年輕化」（Cell，2025 年 10 月）。

據估計，部分重編程長壽療法市場的潛在價值約 14 億美元，預計 2034 年將達 178 億，多家公司排隊遞交人體臨床實驗申請。

上面我們提到的全球首個獲 FDA 批準的「逆轉細胞年齡」人體臨床試驗，其可追溯到 6 年前的一篇論文，2020 年，David Sinclair 教授團隊在 Nature 發表了一篇重磅研究，他們通過選取「山中因子」中的 OCT4、SOX2、KLF4，成功通過部分重編程逆轉青光眼小鼠的視力損失，同時還實現了受損視神經的再生，其再生能力提升了 5 倍以上。該研究也被選為 Nature 的封面文章，第一作者是呂垣澄博士。6 月 9 日開啟的這項臨床試驗，也正是基于該研究，并成為了該研究的「后半篇文章」。

https://www.nature.com/nature/volumes/588/issues/7836

David Sinclair （左）、呂垣澄（右）

David Sinclair 教授在采訪中表示：「我們的研究表明，衰老很大程度上是由表觀遺傳信息的丟失驅動的，而非不可逆的損傷。這項臨床研究是我們首次有機會驗證 —— 恢復這些信息是否能改善人類疾病。」

他們在自己的研究中，將山中因子中的 c-Myc 剔除了，這是因為高水平的 c-Myc 可能會導致癌癥，而這種潛在安全性問題則會阻礙進一步的臨床轉化應用。剔除 c-Myc 后，雖然無法讓細胞完全回到干細胞狀態，但這種部分重編程可以讓細胞退回到更年輕的狀態。

隨后，通過腺相關病毒（AAV）將 Oct4、Sox2、Klf4 遞送到小鼠視網膜后，成功誘導其視網膜神經節細胞發生了重編程，并恢復了小鼠的年輕表觀遺傳信息，同時還逆轉了青光眼和衰老造成的視力下降。

2 年后，團隊在 Cell 發文，他們利用一種稱為「ICE」（Inducible Changes to the Epigenome，表觀基因組可誘導變化）的系統，發現精確的 DNA 修復行為本身會從生理、認知和分子層面加速衰老，具體表現為表觀遺傳景觀的侵蝕、細胞去分化、細胞衰老以及 DNA 甲基化時鐘的推進。不過，這些變化可通過 Oct4、Sox2、Klf4 介導的年輕化逆轉，這些數據與 2020 年發現的逆轉衰老的信息一致，并表明表觀遺傳信息的丟失是衰老的一個可逆原因。

https://org/10.1016/j.cell.2022.12.027

隨著相關研究的增加，越來越多的投資者認定「返老還童」這一領域擁有的巨大潛力。例如，2022 年，包括亞馬遜創始人貝索斯、臉書早期投資人 Yuri Milner 在內的投資人為 Altos Labs 公司提供支持，該公司也以 30 億美元的巨額融資成為生命科學領域有史以來規模最大的單筆融資，Altos Labs 公司也希望通過重編程技術讓細胞重新恢復活力，最終達到逆轉衰老、延長人類健康壽命的宏偉目標。

隨后，OpenAI CEO Sam Altman 投資了抗衰老研究公司 Retro Biosciences；另一抗衰老公司 NewLimit 則由 Coinbase CEO Brian Armstrong 創立；正如前面提到的，Life Biosciences 公司由 David Sinclair 創立，公司的創立加速了其前期研究結果的轉化。

不過，考慮到美國食品藥品監督管理局（FDA）不認為衰老是一種疾病，因此，Life Biosciences 選擇了「曲線救國」，他們的 1 期臨床試驗聚焦開角型青光眼（OAG）和非動脈性前部缺血性視神經病變（NAION），它們都是年齡相關的視力喪失疾病。具體來說，就是將使用改造的病毒載體將前面提到的 3 因子（Oct4、Sox2、Klf4）遞送到患者的一只眼睛中，以觀察安全性，計劃先治療 12 名以內的 OAG 患者，然后再治療 6 名以內的 NAION 患者。

這一療法（代號為 ER-100）已經在今年 1 月獲得 FDA 批準，并可進行臨床試驗，正如開頭提到的，首位受試者已經接受注射。無論怎樣，這都是一個里程碑的時間，從「延緩衰老」到「逆轉衰老」，這是人類邁出的關鍵第一步。

呂垣澄在接受采訪時也表示：在科研生涯中能有這樣一個發現，并將其推進到臨床以治療患者，是非常罕見的，這令人著迷。

希望該臨床試驗取得成功！

注：本文僅供文獻解讀，學術分享，不構成任何醫療建議！

圖片來源：網絡媒體

參考文獻

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