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從ASCO 2026看nccRCC中國方案，靶免聯合如何破解“難治”困局？

非透明細胞腎細胞癌（nccRCC）約占腎癌總數的20%~25%[1,2]，由乳頭狀腎細胞癌、FH缺陷型腎癌、TFE3重排型腎癌等多種病理亞型構成，異質性極強[3]。由于絕大多數大型Ⅲ期臨床試驗將nccRCC患者排除在外，該領域長期缺乏高級別循證證據[4,5]，臨床治療大多沿用透明細胞腎癌方案，患者生存獲益極為有限。

在近期舉行的2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由四川大學華西醫院曾浩教授團隊領銜的“阿昔替尼聯合卡度尼利單抗一線治療晚期nccRCC”前瞻性多中心Ib/II期研究（NCT05808608）成功入選口頭報告，引發全球矚目。基于此，醫學界特邀該研究總牽頭人曾浩教授及團隊核心成員胡旭教授、陳俊儒博士圍繞研究的戰略設計、關鍵數據與臨床價值展開深度解讀。

破局之道：從臨床痛點出發的靶免協同精準探索

作為該項多中心研究的總牽頭人，曾浩教授剖析了nccRCC長期面臨的臨床困境，并系統闡述了阿昔替尼聯合卡度尼利單抗方案的深層戰略邏輯。

痛點直擊：年輕、高侵襲、無標準方案

曾浩教授指出，腎細胞癌的主要病理類型是透明細胞癌，過去30年其系統治療取得了長足進步，轉移性透明細胞癌患者的5年生存率已從不足10%提升至超過50%。但非透明細胞腎細胞癌雖然占比僅20%~25%[1,2]，卻有著鮮明的特殊性——患者年輕化、腫瘤高侵襲性、缺乏標準治療方案，這是最大的痛點。

這些患者的中位發病年齡在35至40歲[6]，正是家庭和社會的頂梁柱。即使出現轉移，其治療需求甚至比中老年透明細胞癌患者更強烈，而強烈的治療需求與匱乏的治療方案之間形成了巨大矛盾。

從罕見亞型入手，以轉化醫學驅動方案設計

曾浩教授介紹，團隊自2017年起聚焦nccRCC的系統化治療，尤其以FH缺陷型腎癌和TFE3重排型腎癌為突破口。2021年，團隊在《Clinical Cancer Research》上發布了FH缺陷型腎癌免疫微環境的研究成果，發現該亞型屬于免疫“熱”腫瘤，極有可能對免疫治療產生較好的療效[7]。基于這一轉化醫學發現，團隊繼續探索阿昔替尼聯合信迪利單抗的靶免聯合方案，并于2025年將研究結果發表于《JAMA Oncology》，驗證了該策略的臨床獲益[8]。

針對本次ASCO報告的阿昔替尼聯合卡度尼利單抗方案，曾浩教授指出，團隊在2023年設計研究時做了更深層考量。2024年，通過回顧性分析和組學研究進一步發現，TFE3重排性腎癌中僅有一種重排類型對傳統靶免聯合治療反應較好，其他類型療效非常有限[9]。組學研究提示，雙免疫檢查點聯合靶向治療可能對這部分患者產生更好的療效[10]。

卡度尼利單抗是全球首個PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，在胃癌、宮頸癌、非小細胞肺癌等多個實體瘤中已展現優異的療效和安全性。團隊的核心思路是“靶免協同重構微環境”——阿昔替尼精準阻斷血管生成并改善免疫抑制微環境，卡度尼利單抗通過雙靶點協同更強地激活T細胞。兩者聯合，是對TKI聯合免疫范式在nccRCC中的一次理性升級。

科學性與臨床需求的平衡：滾雪球式推進

關于如何在研究設計中平衡科學性與臨床需求，曾浩教授分享了團隊的方法論——首先從臨床工作中發現問題，再將這些需求與回顧性數據、組學分析乃至基礎研究相關聯，找到痛點所在和可能的解決方向。

以FH缺陷型腎癌為例，該亞型患者接受標準化治療后面臨極差的預后，中位PFS僅5至8個月，中位OS僅13個月左右[11]。團隊通過回顧性數據庫和組學分析發現，這類腫瘤雖對傳統治療反應有限，卻具有高淋巴細胞浸潤和PD-L1高表達的免疫“熱”特征，提示免疫治療可能有效——這便是潛在的解局方向。基于此，團隊設計了阿昔替尼聯合信迪利單抗的靶免聯合方案，最終將PFS提升至接近20個月，OS在長達36個月的隨訪中仍未達到[8]，用臨床數據驗證了最初的轉化醫學猜想。

而研究中出現的原發性耐藥患者，又成為團隊下一步探索的新起點——這種“滾雪球”式的推進，正是臨床需求驅動研究的典型路徑。曾浩教授在采訪最后評價，卡度尼利單抗聯合阿昔替尼在ASCO報告的臨床結局令人驚艷，正是這一模式的有力印證。

核心數據解讀：II期研究療效與安全性全景

胡旭教授代表研究團隊，系統呈現了該II期研究的療效與安全性核心數據，并對不同分子亞型的差異化反應進行了分層拆解。

療效數據：II期ORR達51.6%，PFS達19.2個月

胡旭教授介紹，該研究為前瞻性多中心Ib/II期無縫銜接設計，共納入37例未經系統治療的晚期nccRCC患者（Ib期6例，II期31例）。Ib期采用3+3劑量遞增設計，未觀察到劑量限制性毒性，兩組間藥效動力學無明顯差異。最終確定卡度尼利單抗10 mg/kg每3周一次聯合阿昔替尼5 mg每日兩次作為II期推薦劑量[12]。II期階段的數據令人鼓舞：ORR達51.6%，DCR高達96.8%[12]；中位PFS達19.2個月；中位總生存期尚未達到[12,13]。

在不同亞型中均觀察到抗腫瘤效果，胡旭教授特別指出，在預后極差的FH缺陷型腎癌患者中，ORR高達81.8%，SMARCB1缺陷型腎癌為50.0%，TFE3重排型腎癌為37.5%，存在肝轉移的患者ORR同樣達87.5%[12,13]。他同時謹慎補充，由于部分亞型樣本量尚少，需后期開展大樣本研究進一步驗證。

安全性：特征明確，管理可控

安全性方面，雖然所有患者均出現了治療相關不良事件，但主要都是預期內的不良反應。胡旭教授指出，3級及以上治療相關不良事件發生率為59.5%，主要包括肝毒性、蛋白尿、高甘油三酯血癥和腹瀉等[12,13]。這些不良事件均為泌尿腫瘤醫師所熟悉，可通過對癥支持治療有效管理，Ib期未觀察到劑量限制性毒性，整體未出現新的或非預期的安全信號。

差異化創新：人群精準、安全性明確、本土證據

當被問及該研究與既往KEYNOTE-B61等代表性研究的差異時，胡旭教授總結了三大創新點。

第一，人群以分子定義腎癌亞型為主。與既往研究主要集中于乳頭狀腎細胞癌不同，本研究前瞻性納入了FH缺陷型腎癌（16例）、重排型腎癌（10例）以及TFEB改變、SMARCB1缺陷型腎癌等罕見亞型，在當前nccRCC領域中顯示了穩健的抗腫瘤活性[12-14]。

第二，安全性特征明確且可管理。3級及以上不良事件發生率為59.5%，與同類免疫聯合抗血管生成研究大致相當。劑量爬坡階段卡度尼利單抗從10 mg/kg至15 mg/kg均未觀察到劑量限制性毒性。整體安全事件均為醫生熟悉并能有效處理的類型[12-14]。

第三，完全基于中國nccRCC人群。這是首項針對中國晚期nccRCC患者開展的TKI聯合PD-1/CTLA-4雙特異性抗體的研究，其結果直接回答了創新聯合策略在中國患者中的療效與安全性，為國內指南的循證推薦補充了急需的本土證據。

臨床落地：中國方案的差異化價值與格局影響

陳俊儒博士從臨床實踐落地的角度，剖析了該研究對當前nccRCC治療格局可能帶來的多維影響。

填補中國人群的循證空白

陳俊儒博士指出，全球范圍內晚期轉移性nccRCC目前只有兩種治療策略相對有效——KEYNOTE-B61的帕博利珠單抗聯合侖伐替尼，以及卡博替尼聯合納武利尤單抗。但這兩種方案都有明顯局限性。首先，這些臨床試驗均針對歐美人群，在中國人群中的有效性和安全性尚無證據。其次，帕博利珠單抗和納武利尤單抗在國內均未獲批腎癌適應癥，卡博替尼更未在中國大陸上市。藥物可及性問題使得中國患者很難真正用上這些方案。而本項研究完全基于中國人群，藥物組合中的阿昔替尼和卡度尼利單抗均可及，直接回應了臨床實踐中的燃眉之急。

難治亞型同樣獲益，FH缺陷型尤為突出

陳俊儒博士特別強調了罕見亞型的突破。這項研究納入了既往治療極為棘手的FH缺陷型腎癌和TFE3重排型腎癌，既往研究證實這兩種亞型對傳統靶向或免疫單藥均不敏感，預后極差[15]。而研究數據證實，這部分傳統治療反應差的患者，仍然能夠從卡度尼利單抗聯合阿昔替尼治療中顯著獲益，FH缺陷型腎癌的ORR更是達到了80%以上，這是前所未有的突破。

催化精準治療轉型，為III期確證鋪路

陳俊儒博士展望，作為一項II期臨床試驗，本研究更大的意義在于催化nccRCC向精準化、差異化治療模式轉變。研究結果為開展更大樣本量、隨機對照的III期確證性臨床試驗提供了堅實基礎。當高級別證據積累到一定程度，就有望最終改寫國內權威指南的推薦方向，改變標準治療。同時，這項研究也將推動臨床醫生在初診時更加重視nccRCC的精確病理分型與分子檢測——過去確診罕見亞型后無計可施，如今已有了能帶來高客觀緩解率的策略可以選擇。

共話未來：讓中國方案惠及每一位nccRCC患者

nccRCC的治療突破不能止步于一項II期研究的亮眼數據。曾浩教授指出，未來的探索必須從群體式研究轉向亞型特異性研究，針對SMARCB1缺陷型、TFE3重排等有明確驅動基因的亞型分別開展前瞻性試驗；同時應將視野拓展至ADC藥物和核素治療等新領域。胡旭教授強調，需在現有基礎上建立基因組學、轉錄組學與免疫微環境的多維度生物標志物體系，讓“以亞型為導向”真正成為可操作的臨床決策工具。陳俊儒博士則將焦點落在當下——推動頭對頭III期確證性試驗，同步提升國內罕見亞型的診斷能力與藥物可及性，讓循證證據真正轉化為患者可及的生存獲益。

基礎研究錨定方向，轉化醫學提供工具，臨床試驗驗證價值，臨床實踐落地療效——這條完整的證據鏈，正是從一項“令人驚艷”的II期數據，走向改寫標準治療的根本路徑。而它的起點與終點，始終是同一件事：讓每一位nccRCC患者，無論罹患何種亞型，都能獲得精準、有效、可及的治療，真正實現長期高質量生存。

專家簡介

曾浩 教授

四川大學華西醫院

• 四川大學華西醫院泌尿外科 副主任，教授，博士生導師

學術任職：

• 中華醫學會泌尿外科分會腫瘤學組 委員兼副秘書長

• 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤整合康復專委會 副主任委員

• 中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會少見腎癌協作組 組長

• 中國抗癌協會泌尿腫瘤專委會 委員

• 中國醫療保健國際交流促進會泌尿健康促進分會 委員兼副秘書長/青年委員會副主任委員

• CSCO前列腺癌專家委員會 常務委員兼秘書長

• CSCO尿路上皮癌/CSCO腎癌專家委員會 委員

• 國家衛生健康委能力建設和繼續教育腫瘤學專家委員會 委員

• 四川省泌尿外科專委會 常務委員

• 四川省腫瘤（精準治療）學會泌尿生殖腫瘤專委會 主任委員

• 四川省抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專委會 副主任委員

• 成都市醫學會泌尿外科專委會 候任主任委員

• 成都市抗癌協會前列腺癌專委會 主任委員

• 2019/2022版/2024版 CUA前列腺癌指南編寫組 編委/秘書

• 2021-2025版 CSCO尿路上皮癌指南/前列腺癌/腎癌編寫組 編委

• 四川省“衛生健康英才計劃”首席專家

• 第15批四川省學術和技術帶頭人

• 先后主持國家自然科學基金項目7項，以第一或通訊作者在JAMA Oncol, Nature Commun, Cancer Res，Clin Cancer Res, Genome Med, BMC Med, Modern Pathol, J Urol, The FASEB Journal, Neoplasia, Oncologists, The Prostate, BJUI等國際知名雜志發表論著超120篇。

專家簡介

胡旭 教授

四川大學華西醫院 泌尿外科

• 醫學博士 助理研究員 碩士生導師

• 四川省腫瘤學會泌尿系統腫瘤專委會委員

• 四川省醫師協會醫學機器人和人工智能青年醫師委員會委員

• 四川省醫學科技創新研究會醫用機器人與人工智能研究分會委員

• 四川省醫學科技創新研究會腔鏡微創技術創新分會委員

• 負責國家自然科學基金青年項目、教育部博士后基金、四川省自然科學基金、成都市科技局技術創新研發項目、四川大學華西醫院博士后專職研發基金等多項課題，參與多項國家級、省部級科研項目和臨床研究項目。

• 目前主要致力于泌尿系統腫瘤的基礎和臨床轉化研究。以第一或共同第一作者在發表SCI論文20余篇。

• 第五屆“人民好醫生-金山茶花計劃”特約專家（泌尿腫瘤領域）

專家簡介

陳俊儒 醫師

• 四川大學華西醫院泌尿外科 副研究員 碩士研究生導師

• 四川大學醫學博士，博士后

• 加拿大UBC聯合培養博士

• 成都市抗癌協會前列腺癌專委會 委員兼秘書

• 主持國家自然科學基金青年項目，四川省科技廳青年基金、中國博士后面上項目等基金

• 以第一或共一作者身份在Nat Commun, Clin Cancer Res, Modern Pathol, J Urol等國際知名雜志發表SCI論文三十余篇

• 負責多項國際、國內多中心臨床試驗，參與CSCO、CACA指南編寫。

參考文獻

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*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。