作者：奶樹

編輯：蝌蚪

又到一年的諾貝爾獎頒獎了，今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（GaryRuvkun），以表彰他們“發(fā)現(xiàn) microRNA 及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用”。

這是一個還讓人挺意想不到的結(jié)果。

其實早在2006年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎就頒給了一項極其相似，或者說是包含了microRNA（miRNA）的研究——RNA干擾，只不過當(dāng)時頒給的研究者發(fā)現(xiàn)的是RNA干擾的一種，siRNA。而今年有一種補(bǔ)齊的感覺，頒給了同屬RNA干擾的miRNA。

不過在此之前，我們先盤一下RNA干擾、miRNA、siRNA這幾個是個什么玩意。

小RNA的調(diào)控：簡單又直接

高中生物的遺傳學(xué)告訴我們，絕大部分生物的遺傳過程都基于一套中心法則：DNA到mRNA，mRNA到蛋白質(zhì)。

但一個很簡單的問題：我們每個細(xì)胞里的DNA都是一樣的，那為什么會出現(xiàn)這么多種多樣的細(xì)胞、組織、器官？為什么DNA都一樣，我們卻有心、肝、脾、肺、腎、四肢、大腦各種各樣的結(jié)構(gòu)？

很顯然，生物體內(nèi)的遺傳學(xué)沒那么簡單，雖然大原則是中心法則，但里面肯定還存在很多的小原則——這就是基因的表達(dá)調(diào)控過程。

而miRNA就是其中的一環(huán)，這一環(huán)就發(fā)生在上面標(biāo)粗的，mRNA到蛋白質(zhì)的過程中。

當(dāng)mRNA從DNA上轉(zhuǎn)錄出來，它要穿過細(xì)胞核，通過核孔，到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，尋找核糖體，才能開始產(chǎn)生蛋白質(zhì)。而這個“漫長”的過程中，它要經(jīng)歷一次浴火重生，甚至浴火消亡。

它里面的各種堿基會被精簡：不表達(dá)蛋白質(zhì)的內(nèi)含子會被切掉，即使是有功能的外顯子也會被選擇性地篩選掉，這個過程原始的mRNA（或者叫pre-mRNA）會經(jīng)歷浴火重生，變成成熟的mRNA。

而還有很多mRNA，則是另一個命運：它們會遇到一些比他們小得多的小RNA，比如單鏈的microRNA，或者雙鏈的siRNA（也就是2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎），這些小RNA會和他們結(jié)合，接著mRNA被破壞或者結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，表達(dá)的過程減弱，甚至終止。

非常簡單粗暴，但也非常直接有效——這也是為什么2006年雙鏈的小RNA，siRNA和RNA干擾技術(shù)就拿到了諾獎，因為這一套方法不僅會導(dǎo)致RNA降解，還能以此開發(fā)各種可能的藥物，，就是基于RNA干擾的原理。

可以想見，miRNA也會有廣泛的應(yīng)用前景。

siRNA與miRNA：都小，但不太一樣

siRNA和miRNA雖然都是在mRNA到蛋白質(zhì)這個過程中發(fā)揮調(diào)控作用的，但是卻有不少差別：

首先是產(chǎn)生的過程，miRNA和基因類似，會先表達(dá)出一段稍微長一點的pre-miRNA，之后在Dicer酶的處理下形成miRNA；而siRNA就不一樣了，它本身是一種長鏈的RNA，在Dicer酶的作用下發(fā)生了剪切才形成了小小的片段。

其次就是結(jié)構(gòu)了，siRNA是基于雙鏈RNA剪切形成的，本身一個相對穩(wěn)定的雙鏈結(jié)構(gòu)，而miRNA則是和mRNA類似的單鏈結(jié)構(gòu)，主打一個簡單快速反應(yīng)，但是穩(wěn)定性就差一些。

而它們調(diào)控的對象也很不相同，比如siRNA主要通過一對一，精準(zhǔn)控制某個mRNA基因，而miRNA（主要在動物中）則是AOE攻擊，會廣泛地調(diào)控上百個mRNA。

這也就使得兩種小RNA在調(diào)控以及藥物設(shè)計時的思路很不一樣——siRNA主要就是設(shè)計成針對特定基因的調(diào)控位點，通過準(zhǔn)確地影響某個基因，來實現(xiàn)藥物治療；而miRNA則是基于更加廣泛的調(diào)控功能來設(shè)計藥物，比如通過影響miRNA的調(diào)控過程，來達(dá)到一些治療功能。

miRNA的作用：新藥的新角度

2004年，有人發(fā)現(xiàn)miRNA和癌癥息息相關(guān)：大約50%的miRNA位點都落在了癌癥易感的基因位點上——而伴隨著miRNA越來越多的被發(fā)現(xiàn)，大家也越來越證實：miRNA真的和癌癥關(guān)系很大，而調(diào)控關(guān)系很復(fù)雜。

比如miRNA的調(diào)控與身體里的免疫細(xì)胞，B細(xì)胞的成熟密切相關(guān)，而當(dāng)相關(guān)的miRNA（miR-155）發(fā)生突變之后，B細(xì)胞的發(fā)育成熟過程就來了個180度大轉(zhuǎn)彎，成了危害性極強(qiáng)的惡性B細(xì)胞，引起白血病。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA的過程可以有效控制細(xì)胞增殖——而細(xì)胞增殖恰恰是癌細(xì)胞最強(qiáng)大的“武器”，也是癌細(xì)胞最顯著的特點，大量的細(xì)胞增殖形成腫瘤，誘發(fā)恐怖的癌癥。

這就給科學(xué)家一個抗癌的新思路——如果我能通過調(diào)控miRNA，一口氣控制多個基因的表達(dá)改變，是不是就可以控制細(xì)胞的增殖，來抑制癌癥呢？

2022年，北京大學(xué)的研究團(tuán)隊就開發(fā)出了一種蛋白質(zhì)可以調(diào)控miRNA的過程，恢復(fù)在癌細(xì)胞中受到損傷的miRNA調(diào)控過程，從而成為了一種新的抗癌新方法。

而類似的新藥開發(fā)過程還有很多，這也是諾獎的意義之一——獎項的頒布，激發(fā)這一領(lǐng)域新的研究新的推動，也許就能在未來給我們帶來更多的驚喜。

參考資料：

• Jansson M D, Lund A H. MicroRNA and cancer[J]. Molecular oncology, 2012, 6(6): 590-610.

• https://en.wikipedia.org/wiki/MicroRNA

• Mohr A M, Mott J L. Overview of microRNA biology[C]//Seminars in liver disease. Thieme Medical Publishers, 2015, 35(01): 003-011.

• Qi Y, Ding L, Zhang S, et al. A plant immune protein enables broad antitumor response by rescuing microRNA deficiency[J]. Cell, 2022, 185(11): 1888-1904. e24.

• Zhang J, Chen B, Gan C, et al. A comprehensive review of small interfering RNAs (siRNAs): mechanism, therapeutic targets, and delivery strategies for cancer therapy[J]. International Journal of Nanomedicine, 2023: 7605-7635.