要站在巨人肩膀上。

GLP-1雙雄司美格魯肽和替爾泊肽，2024年合計銷售額將突破400億美元，由此催生的增肌藥物市場需求也是巨大的。

禮來手握下一代藥王替爾泊肽，與之合作的CDMO、Biotech皆成贏家。禮來正急切尋找替爾泊肽的伴侶藥物，ActRII抗體成為最佳選擇之一。

一家中國Biotech站到禮來肩上。

禮來將負責在美國為來凱醫藥ActRII增肌減脂藥物LAE102執行一項I期臨床研究并承擔相關費用，而來凱醫藥保留LAE102的全球權益。這里面信息量好大，讓人一時緩不過來。

禮來為何如此看重ActRII增肌減脂藥物？在重金收購全球進度第一的Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）之后，又出錢出力為全球進度第二的LAE102（ActRIIA單抗）做I期臨床，難道ActRIIA/B雙靶點還不如ActRIIA單靶點？

LAE102命運系于I期臨床數據，如果符合預期，來凱醫藥將收獲多大金額的BD交易？

ActRII通路中的重點藥物 據智慧芽

01

超級身材的秘密

ActRII牛不牛，先看比利時藍牛。

比利時藍牛超級身材的秘密，源于生產肌肉生長抑制素（GDF-8）的基因發生突變失效，從而產生更多肌纖維。而ActRII是GDF-8的主要受體，抑制ActRII有望達到比單純抑制GDF-8類似或更佳的增肌效果。

比利時藍牛，展示時會刮掉一片毛，直接呈現肌肉

ActRII存在于脂肪和肌肉細胞中，通過ActRII受體發出的信號會導致脂肪堆積和肌肉萎縮。脂肪組織中，通過 ActRII 受體的激活素信號直接促進脂質儲存，是內臟脂肪積累和肥胖的關鍵驅動因素，因而阻斷脂肪細胞中的ActRII信號傳導，可促進脂肪代謝；肌肉組織中，通過ActRII受體發出的信號會抑制肌肉生長并促進肌肉萎縮，因而阻斷骨骼肌中的激活素信號傳導可以促進肌肉再生。總之，阻斷ActRII 信號有望在減少脂肪堆積的同時，促進肌肉增加。

ActRII抗體是替爾泊肽的絕配，在增益減重效果同時，還能為GLP-1RA藥物造成肌肉流失的缺點打上補丁。多項臨床研究和回顧研究的結果表明，GLP-1RA藥物受試者減掉的體重中近20-40%為主要由肌肉質量構成的瘦體重（又稱去脂體重，Lean Mass），而肌肉流失會增肌患心血管疾病、骨質疏松癥的風險。

2023年7月，禮來以19.25億美元收購Versanis Bio獲得ActRII增肌減脂藥物Bimagrumab。今年10月，禮來正式啟動Bimagrumab聯合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗。

在被禮來收購前，Bimagrumab的IIa期臨床試驗第48周數據顯示，可使受試者脂肪質量減少20.5%（減重效果與替爾泊肽基本相當），腰圍減少9.0厘米，瘦體重增加3.6%，而且患者在停止治療12周內并未觀察到體重反彈。

來凱醫藥創始人呂向陽博士是Bimagrumab的共同發明人。

02

藥王急尋伴侶

呂向陽對ActRII靶點研究已積累超過20年經驗，是全球權威專家。按照藥物迭代研發的特點，相比Bimagrumab，來凱醫藥LAE102在安全性和藥物機制方面應有改進，這可能也是吸引禮來兩邊下注的原因。

改進版

盡管靶向ActRII受體能夠全面阻斷骨骼肌生長抑制信號，但同時也會造成對多種配體的廣譜抑制，可能存在潛在的安全性隱患。

Bimagrumab臨床II期安全數據

Bimagrumab的副作用包括肌肉痙攣和腹瀉，發生在治療早期，在IIa期臨床試驗中，有5例患者（14%）因為不良事件而導致研究終止。Bimagrumab是ActRIIA和ActRIIB雙靶點抑制劑，這些不良反應到底是哪個靶點引起的？相信禮來也非常希望進行更多驗證，所以有意通過臨床試驗進一步比較。

來凱醫藥基于ActRIIA/ActRIIB兩個Ⅱ型受體針對四個配體（ActivinA、ActivinB、GDF8、GDF11）的活性差異，以及整條通路在不同疾病中的作用，共布局3款ActRII靶向藥物，LAE102（ActRIIA單抗）主攻增肌減脂，LAE103（ActRIIB單抗）、LAE123（ActRIIA/B單抗）適應癥主要是肌肉萎縮癥及其他疾病適應癥。

根據來凱醫藥公布的DIO模型，LAE102和LAE103都對瘦體重有增加效果，而LAE102更顯著，并且LAE102與司美格魯肽可協同減脂。

LAE102選擇單靶向ActRIIA，這種相比Bimagrumab的差異化設計，有可能達到安全性更佳、同時增肌減脂的效果。

皮下注射

ActRII抗體作為GLP-1RA伴侶藥物也應該可以皮下注射。

來凱醫藥則在今年10月啟動了LAE102單次劑量遞增研究的皮下注射（SC）部分，目標是2024年底前完成單次劑量遞增研究。

與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對慢病患者長期使用更有優勢，也更易與GLP-GLP-1RA藥物聯用，對擁有GLP-1RA藥物的大藥企有更大吸引力。

BD金額

2024H1，全球25家Biotech被收購，其中6起并購案超過20億美元，15起并購案超過10億美元。收購Biotech的目標，當然是獲得對方的核心管線資產。

在減重創新療法領域，MNC出手更重，也越來越早。去年，Bimagrumab被禮來收購是在IIa期臨床完成、IIb期臨床入組的階段；今年10月，禮來14億美元布局雙靶點減重療法，在KeyBioscience的DACRA（胰淀素/降鈣素受體雙重激動劑）新分子I期完成、II期還沒開始即出手。

BD的臨床階段越來越靠前，國內創新藥項目出海也在體現這一趨勢。據國盛證券統計，2023年中國創新藥License-out，臨床前項目占比34%，I期臨床項目占比26%，上市后項目占比23%，II/III期臨床和申請上市階段占比均低于10%。

據智慧芽數據，靶向ActRII通路的減重藥物全球進入臨床階段的僅有Bimagrumab和LAE102，稀缺資源引得禮來搶先占位。

后GLP-1時代，龐大的增肌需求已不容置疑，ActRII抗體的增肌效果已由Bimagrumab驗證，懸念是安全性還有待后續更多臨床數據驗證。

LAE102的I期臨床數據讀出至關重要，期待一個超級BD。

來凱醫藥探索的是一種全新出海模式，MNC先點菜，再看數據買單，而Biotech高潛力管線資產在得到數據背書后，也有資格待價而沽。

GLP-1賽道越來越卷，來凱醫藥示范的是一種參與熱門賽道的正確方式，增肌減脂將是GLP-1賽道差異化和新一代產品競爭力的重點。