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我們知道，DNA其實是很脆弱的，輻射、化療、吸煙等外部的誘因會導(dǎo)致DNA損傷，機體內(nèi)產(chǎn)生的某些毒性物質(zhì)或活性氧也會導(dǎo)致DNA損傷。

實際上，在任意一個時間點，我們都可以發(fā)現(xiàn)在單獨的細胞中存在數(shù)以千計的DNA損傷。

而細胞對此也有著非常精密的應(yīng)對系統(tǒng)，多種修復(fù)機制效率超群，理論上來說，DNA損傷的半衰期也就幾分鐘到幾個小時。

不過，今日發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究則大大顛覆了我們的傳統(tǒng)認知。威康桑格研究所的研究團隊發(fā)現(xiàn)，DNA損傷的持續(xù)存在時間也可以很長。在造血干細胞中，有15-20%的突變是由特定類型的DNA損傷引起，這種損傷平均能夠持續(xù)2.2年，少部分能夠持續(xù)3年以上。

研究者認為，這些長期存在的DNA損傷貢獻了大量的體細胞突變負荷，也一定程度上增加了惡性突變出現(xiàn)的風(fēng)險。

論文題圖

為了追蹤DNA損傷的持續(xù)時間，研究者們構(gòu)建了人類體細胞系統(tǒng)發(fā)育樹，共計來自89個個體的103個發(fā)育樹、11429個基因組，包含造血干細胞、支氣管上皮細胞和肝實質(zhì)細胞三類。

作為篩查目標(biāo)，研究者定義了兩類DNA突變，MAV（multi-allelic variants）和PVV（phylogeny-violating variants），它們的發(fā)生機制可以看下圖，簡單來說區(qū)別在于復(fù)制時在損傷處匹配的堿基是否相同。

由持續(xù)DNA損傷導(dǎo)致的MAV和PVV的產(chǎn)生機制

研究者在支氣管上皮細胞和肝細胞樣本中發(fā)現(xiàn)了特別多的MAV，二者突變譜類似，以T>C/T>A 突變對為主，研究者認為這可能主要來自煙草暴露和肝臟中的不明病因。

研究者確定的大多數(shù)PVV都存在于造血干細胞中，而且它們具有獨特的突變特征，以C>T轉(zhuǎn)換為主，在CpT處有富集，與COSMIC突變特征SBS19匹配。

PVV特征與SBS19匹配

研究者繼續(xù)追溯了造血干細胞中這類DNA損傷的持續(xù)時間，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)DNA損傷持續(xù)時間中位數(shù)為1.3-1.5年，持續(xù)超過3年也是常事。平均而言，這類損傷的持續(xù)時間在2.2年，20%的損傷能夠持續(xù)3年以上。

研究者估算，造血干細胞中約有16%突變來自于SBS19，每個造血干細胞內(nèi)大約存在8個持續(xù)的DNA損傷，其中半數(shù)會在細胞分裂時產(chǎn)生DNA突變。

研究者分析比對了髓系癌的基因組和外顯子測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SBS19導(dǎo)致了10%的癌基因編碼突變，包括DNMT3A、TET3、ASXL1和TP53等，部分基因中占比可高達16%。

由此可以猜想，持續(xù)性DNA損傷的存在也會放大基因組中有害突變出現(xiàn)的可能性，了解哪些DNA損傷與惡性轉(zhuǎn)化關(guān)聯(lián)性更強也具有了重要意義。

參考資料：

[1]Spencer Chapman, M., Mitchell, E., Yoshida, K. et al. Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08423-8

本文作者丨代絲雨