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由于極強(qiáng)的侵襲性和極差的預(yù)后，胰腺癌一直被認(rèn)為是癌中之王。癌王難治，原因多樣，近期發(fā)表在《自然》雜志上的一篇論文更是提供了胰腺癌新“絕技”。

作為一種高度神經(jīng)化的腫瘤，胰腺癌與神經(jīng)元有密切的互動(dòng)。這并不驚奇，

但令人后背發(fā)涼的是，胰腺癌竟然還能主動(dòng)“改造”神經(jīng)元，增強(qiáng)神經(jīng)元與腫瘤微環(huán)境的交互，一邊通過(guò)生長(zhǎng)因子促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、一邊抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能增強(qiáng)免疫逃逸，營(yíng)造適合癌細(xì)胞生長(zhǎng)的溫床。

癌王，真的太狠辣了。

論文題圖

胰腺癌的生長(zhǎng)與神經(jīng)纖維密切相關(guān)，但想要具體地研究這些神經(jīng)元，卻面臨著不少難題。最首當(dāng)其沖的就是，這些神經(jīng)元纖維深植瘤內(nèi)，但神經(jīng)胞體卻位于脊髓，距離胰腺有相當(dāng)?shù)木嚯x，傳統(tǒng)的分析方法很難直接找到這些神經(jīng)元進(jìn)行單獨(dú)分析。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，本文的研究者采用了一種新的追蹤技術(shù)Trace-n-seq。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這種方法向胰腺癌內(nèi)部注射熒光染料，使染料被神經(jīng)纖維吸收并逆行回到細(xì)胞體內(nèi)，從而識(shí)別并標(biāo)記到了神經(jīng)元本體，以便后續(xù)的測(cè)序分析。

通過(guò)熒光顯微鏡重建的胰腺癌中密布的神經(jīng)纖維

將標(biāo)記的單個(gè)神經(jīng)元分離后，研究者對(duì)5000余個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人驚訝的事實(shí)——在胰腺癌的環(huán)境中，神經(jīng)元有顯著的轉(zhuǎn)錄組重編程現(xiàn)象。

研究者發(fā)現(xiàn)，胰腺癌相關(guān)神經(jīng)元有了明顯的亞型轉(zhuǎn)變，以神經(jīng)絲蛋白NEFM為特征的感覺(jué)神經(jīng)元比例顯著增加。這些神經(jīng)元的軸突明顯增生，增加了癌細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、免疫細(xì)胞與神經(jīng)元之間的交互，形成了有利腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。

實(shí)驗(yàn)方法

這種“溫床”甚至在腫瘤切除后仍然存在。

研究者發(fā)現(xiàn)，給切除了胰腺癌的小鼠再次注入癌細(xì)胞，相較首次注射癌細(xì)胞的小鼠，腫瘤的生長(zhǎng)速度足有2.5倍。

當(dāng)使用去神經(jīng)化學(xué)藥劑（6OHDA）治療，會(huì)顯著減緩二次注射腫瘤的生長(zhǎng)速度。

去神經(jīng)藥物可顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)

6OHDA治療可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，即使在腫瘤已經(jīng)生長(zhǎng)一段時(shí)間后再給予6OHDA也同樣有效。研究者還發(fā)現(xiàn)，去神經(jīng)治療后，CAF表現(xiàn)出了促炎因子表達(dá)的增加和免疫細(xì)胞的活化，說(shuō)明免疫微環(huán)境由冷轉(zhuǎn)熱了。

6OHDA治療可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)

胰腺癌是有名的冷腫瘤，對(duì)免疫治療并不敏感。但既然去神經(jīng)治療可以加熱胰腺癌微環(huán)境，那么也有可能增強(qiáng)免疫治療的療效。

如研究者所料，使用6OHDA去神經(jīng)后，小鼠對(duì)nivolumab敏感性顯著增加，腫瘤負(fù)荷大大降低。

去神經(jīng)治療可增加胰腺癌對(duì)免疫治療的敏感性

另外值得一提的是，研究者還討論了經(jīng)典化療藥物白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）在胰腺癌中的作用。

紫杉醇本身就會(huì)影響感覺(jué)神經(jīng)，這也是它周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)的來(lái)源。實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇確實(shí)能夠有效降低瘤內(nèi)神經(jīng)密度，結(jié)合6OHDA還能進(jìn)一步切斷胰腺癌的神經(jīng)連接。

這就提出了去神經(jīng)治療+化療結(jié)合免疫治療的新可能。研究者已經(jīng)計(jì)劃開(kāi)展這一策略在胰腺癌輔助治療中的臨床試驗(yàn)。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可降低瘤內(nèi)神經(jīng)密度

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參考資料：

[1]Thiel, V., Renders, S., Panten, J. et al. Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08735-3

本文作者丨代絲雨