2025年4月10日，作為中國首個獲批的血友病B基因治療藥物，也作為國內(nèi)首個獲得上市批準(zhǔn)的AAV基因治療藥物，波哌達(dá)可基注射液（BBM-H901，商品名：信玖凝）正式亮相。

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凝血之困

血友病B（Hemophilia B），俗稱“乙型血友病”，是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病。

其由凝血因子IX（Factor IX，F(xiàn)Ⅸ）基因突變引起，該基因位于X染色體的Xq27區(qū)域。突變類型包括點(diǎn)突變（占90%）和基因缺失（占5%-10%）。

由于X染色體的遺傳特性，血友病B主要影響男性，女性通常是攜帶者，不發(fā)病。

簡單來說，其就是一種“基因病”。

由于FⅨ基因突變，凝血因子IX活性降低或直接功能缺失，患者身體里的“止血膠”不夠用，即使是小傷口也可能流血不止，因而常出現(xiàn)皮膚瘀斑、關(guān)節(jié)腫脹（尤其是膝蓋和腳踝）、肌肉血腫等癥狀。

若反復(fù)出血，則會導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形、肌肉萎縮，甚至殘疾。最危險的情況是內(nèi)臟或顱內(nèi)出血，可能危及生命。

關(guān)于它的傳統(tǒng)診治方法，一個關(guān)鍵詞即可概括—“查漏補(bǔ)缺”。

“查漏”是指診斷時，醫(yī)生會抽血檢查凝血功能，若發(fā)現(xiàn)FIX活性低于40%，就能確認(rèn)是血友病B。

治療則主要靠“補(bǔ)缺”，即定期注射含有FIX的濃縮制劑，就像給漏氣的輪胎打氣一樣，幫助血液正常凝固。

但單純的“補(bǔ)缺”不能從根源上治療疾病，凝血因子IX自源頭開始就不能滿足人體需求，即使在第二步、第三步做再多，也只是治標(biāo)不治本。

基因病，還得從基因上治。

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信玖凝?帶來治療曙光

信玖凝?治療的血友病B作用機(jī)制并不復(fù)雜。

基于親肝臟性重組腺相關(guān)病毒（AAV）載體，信玖凝?可通過靜脈給藥將優(yōu)化的人凝血因子IX（FIX）基因?qū)牖颊唧w內(nèi)的肝細(xì)胞，之后，導(dǎo)入的基因在肝細(xì)胞內(nèi)利用宿主細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)進(jìn)行表達(dá)，產(chǎn)生具有正常功能的凝血因子IX蛋白，進(jìn)一步的，這些凝血因子IX蛋白會被分泌到血液中，患者體內(nèi)凝血因子IX的水平得以提高。

而最終，隨著凝血因子IX水平的提高，患者的凝血功能得到改善，從而減少出血事件的發(fā)生。

且一般認(rèn)為，AAV載體具有以下特性：

• 安全性：AAV無致病性，免疫原性低，且載體經(jīng)改造后去除了病毒復(fù)制基因，僅保留遞送能力。

• 靶向性：BBM-H901采用肝臟靶向AAV衣殼，可高效感染肝細(xì)胞，延長基因表達(dá)時間。

• 長效性：遞送的FIX基因以游離DNA形式存在于肝細(xì)胞核中，不整合宿主基因組，但能長期穩(wěn)定表達(dá)。

因此，該種基因療法并非空中樓閣，而是具有真切踏實的治療邏輯的。

而這種治療方式可從疾病源頭解決凝血因子IX缺乏的問題，也避免了傳統(tǒng)治療方法中需要頻繁輸注外源性凝血因子IX所帶來的出血風(fēng)險和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

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中國速度：七年磨劍 四年審批

信玖凝?由信念醫(yī)藥開發(fā)，早在2019年，信玖凝?就在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院啟動了一項單中心、單臂、I期臨床試驗（NCT04135300），以評估其安全性和有效性，是國內(nèi)最早開展臨床試驗的AAV基因治療藥物之一。

彼時，研究共納入了10名中重度血友病B患者，每個患者的凝血因子IX活性均低，而且沒有凝血因子IX抑制物。患者接受了一次靜脈注射信玖凝?，并且在注射前7天開始預(yù)防性地使用糖皮質(zhì)激素，以減少可能出現(xiàn)的免疫反應(yīng)。

注射后僅1天，研究團(tuán)隊就能檢測到患者凝血因子IX的表達(dá)。平均凝血因子IX活性在注射后5周達(dá)到最高點(diǎn)（64.1 IU/dL），在中位隨訪58周時，平均凝血因子IX活性仍保持在36.9 IU/dL。患者的年化出血率從原來的12次降到了0次，關(guān)節(jié)出血的情況也明顯改善。在安全性方面，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，只有2名患者出現(xiàn)了輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高。

圖源：官網(wǎng)

而信玖凝?的III期臨床研究結(jié)果則在2024年的第66屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布。這項研究涉及26名血友病B患者，他們的凝血因子IX活性同樣很低，且沒有凝血因子IX抑制物。研究者們對這些患者進(jìn)行了單次靜脈注射信玖凝?，并隨訪了52周。

檢查結(jié)果顯示，患者的年化出血率平均為0.6次，凝血因子IX活性平均達(dá)到55.08 IU/dL。凝血因子IX藥物的平均輸注次數(shù)從治療前的58.2次/年大幅減少到治療后的2.9次/年。80.8%的患者在治療后沒有出現(xiàn)出血事件，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

相較于常規(guī)10-15年為一研究周期的創(chuàng)新藥領(lǐng)域，信玖凝?的整個研究歷程已算是極速，而從IND申請到NDA獲批，它的審批速度更是雷厲風(fēng)行。

2021年5月，信念醫(yī)藥向國家藥監(jiān)局提交的BBM-H901臨床試驗申請獲得受理；同年8月，該申請獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，使得BBM-H901成為國內(nèi)首個獲批注冊臨床試驗的全身性AAV基因治療。

2022年8月，BBM-H901被國家藥監(jiān)局列入“突破性治療品種名單”并獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的孤兒藥認(rèn)定（ODD），為BBM-H901的臨床推進(jìn)提供了支持，并為其未來的上市注冊進(jìn)程提供了便利，包括附條件批準(zhǔn)申請和優(yōu)先審評程序，大幅縮短了審批時間，加速了藥品上市進(jìn)程。

2024年7月，信玖凝?的新藥上市申請（NDA）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理，成為首款申報上市的AAV基因治療，并被納入優(yōu)先審評審批程序。

同年，信玖凝?獲得FDA兒科罕見病資格認(rèn)定（RPDD）以及歐洲藥品管理局（EMA）先進(jìn)治療藥物分類認(rèn)證（ATMP）。

可謂是“渾身鑲金”的一款藥物。

最終，在7個月后，BBM-H901通過優(yōu)先審評審批程序獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療血友病B。

寫在文末

信玖凝?的誕生，如同一枚投入湖心的石子，激起了中國創(chuàng)新藥的層層漣漪。它是技術(shù)的勝利，也是制度創(chuàng)新、資本勇氣與科學(xué)家精神的結(jié)晶。

當(dāng)基因治療從科幻走入現(xiàn)實，中國正以“加速度”書寫屬于自己的生物醫(yī)藥史詩。

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