自1919年西班牙科學家皮奧·德爾·里奧·霍爾特加（Pío del Río Hortega）首次發現小膠質細胞以來，科學界始終將其視為中樞神經系統（腦與脊髓）中特有的免疫細胞。它們被形象地稱為“大腦的清道夫”，在神經發育、免疫監視、突觸修剪及退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森綜合征）中發揮核心作用。

現如今，2025年4月7日，中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱“深圳先進院”）李漢杰團隊在《細胞》期刊發表的研究成果，徹底顛覆了這一長達106年的傳統定論——人體外周神經系統內同樣存在小膠質細胞。

圖源：央視新聞

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跳出桎梏

早在2023年9月，李漢杰團隊便繪制了覆蓋組織范圍最廣、時間跨度最長、采樣密度最高的人類免疫系統發育圖譜，通過人類免疫系統發育圖譜，首次觀察到皮膚、心臟、睪丸等外周組織中存在小膠質細胞，初步挑戰了其“中樞專屬”的刻板印象。

基于此，團隊提出大膽假設：作為外周神經系統的關鍵組成部分，神經節中可能同樣潛藏這類細胞。

歷經一年多的跨物種研究，他們最終在人類、食蟹猴和豬的外周神經節中捕獲到與中樞小膠質細胞基因特征高度一致的細胞類群，并通過表觀遺傳學、細胞溯源及功能實驗三重驗證，確認其身份。

傳統神經科學研究高度依賴小鼠、大鼠等小型模式動物，但李漢杰團隊發現，這類動物因體型較小，外周神經元胞體尺寸不足，導致其外周神經系統中缺乏小膠質細胞。

為突破這一局限，團隊將研究對象擴展至臨床手術樣本、食蟹猴及豬等大型哺乳動物，并納入魚類、兩棲類、爬行類等24種脊椎動物，構建跨物種研究體系。這種設計不僅規避了傳統模型的局限性，更揭示了小膠質細胞在演化史上的古老起源——其存在可追溯至4.3億年前的硬骨魚類共同祖先。

研究依托深圳合成生物研究、腦解析與腦模擬等重大科技基礎設施，采用高通量單細胞轉錄組測序技術，對中樞與外周神經系統的免疫細胞進行無偏差分析。通過表觀遺傳圖譜比對，團隊發現兩類小膠質細胞均起源于胚胎卵黃囊前體細胞，且在功能上具有相似性（如免疫監視與損傷修復）。

此外，借助昆明動物研究所的靈長類設施，團隊實現了非人靈長類樣本的高效采集與跨物種演化分析，揭示了小膠質細胞數量與物種體型、神經元尺寸的正相關性。

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神經系統的“多面守護者”

小膠質細胞是神經系統中唯一來源于中胚層的常駐免疫細胞，雖然叫它“清道夫”，但其功能卻又遠超單純的“清道夫”。

在中樞神經系統中，它們通過動態突觸修剪參與神經環路塑造，分泌神經營養因子維持神經元存活，并在病理狀態下吞噬β-淀粉樣蛋白等毒性沉積物。

深圳先進院另一團隊曾利用光遺傳學技術激活小膠質細胞，成功清除阿爾茨海默病模型中的病理蛋白，驗證了其治療潛力。

此次發現的“外周小膠質細胞”雖與中樞同類共享發育起源，但其功能特性可能因微環境差異而分化。

例如，外周神經節作為痛覺信號的中轉站，其內小膠質細胞的異常活化可能與慢性疼痛的發生密切相關。此外，這類細胞對嗜神經病毒（如皰疹病毒）的免疫應答機制，或為抗感染治療提供新思路。

而傳統教科書將外周神經元結構描述為“神經元-衛星膠質細胞”二元模型，但新研究發現，在大型動物中，小膠質細胞直接包裹神經元胞體，形成“神經元-小膠質細胞-衛星膠質細胞”三元結構。

這一結構革新不僅解釋了小膠質細胞在外周神經信號傳遞中的潛在作用，更暗示其在慢性疼痛、嗜神經病毒感染等疾病中可能扮演關鍵角色。

未來，團隊計劃進一步解析外周小膠質細胞的具體功能網絡，并探索其在神經退行性疾病、自身免疫疾病中的調控機制。

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AI取代傳統動物實驗

李漢杰團隊的突破不僅填補了神經免疫學的理論空白，更揭示了科學研究中“模型選擇偏差”的深遠影響——小鼠等小型動物的局限性曾長期遮蔽科學家的視野。審稿人評價此研究“改寫了教科書”，并預言其將推動外周神經疾病研究范式的轉型。

與它背后代表的“局限性突破”極相似的是，美國食品藥品監督管理局（FDA）在2025年4月10日宣布了一項重大政策調整，計劃逐步取消單克隆抗體及其他藥物開發中的動物試驗要求。

這一政策旨在通過采用更符合人類生理的研究方法（如基于人工智能的毒性預測模型、實驗室培養的人體類器官系統以及真實世界的人體數據）來替代傳統動物試驗。

FDA的這一決定是基于《FDA現代化法案2.0》的框架，旨在解決動物試驗成本高、倫理爭議大以及轉化率低的問題。

新政策將立即在新藥臨床試驗申請（IND）階段鼓勵使用新型方法，并計劃在未來一年內啟動試點項目，允許部分單克隆抗體開發商采用非動物測試策略。

AI虛擬細胞（AI virtual cell，AIVC）技術也為藥物開發和疾病建模開辟了新的方向。

西湖大學郭天南團隊提出，AIVC技術突破了傳統建模方法的局限性，展現出對細胞動態功能的全景式重構能力，并具備大規模并行仿真的技術優勢。

該團隊以釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）等經典模式生物為起點，通過構建信息密度高的簡化模型，驗證了AIVC在替代部分濕實驗中的可行性。

研究計劃分階段推進，最終將技術應用于人類腫瘤細胞系的建模，旨在推動AIVC成為連接系統生物學、藥物靶點發現與精準醫療的通用平臺。

這一范式轉變不僅解決了傳統計算模型對細胞復雜性的低估問題，還為高通量藥物篩選和疾病機制解析提供了新型計算工具，尤其在腫瘤異質性分析與個性化治療方案設計中展現出潛在應用價值。

當然，實際操作起來，完全替代動物試驗仍需時間，尤其是在復雜免疫反應和系統性預測能力方面，當前的替代方法仍存在局限性。

但這種種措施背后，都反映出了共同的一點，是人類正在突破傳統試驗范式的限制。

寫在文末

從“中樞專屬”到“外周共生”，小膠質細胞的發現史恰似科學探索的縮影：每一次認知邊界的突破，都源于對既有范式的質疑與跨學科技術的融合。真理的光芒正穿透百年迷霧，照亮未來之路。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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