當地時間 5 月 11 日，國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了題為：Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity 的臨床研究論文。

為了更好地比較替爾泊肽（也即替西帕肽、 Tirzepatide ）和司美格魯肽的減肥效果，禮來公司早于 2023 年 4 月啟動了一項頭對頭臨床試驗——SURMOUNT-5，旨在評估替爾泊肽和司美格魯肽用于成年人肥胖或超重且伴有體重相關合并癥的非糖尿病患者的有效性與安全性。

此刻，這項名為 SURMOUNT-5 的頭對頭臨床研究詳細結果已于論文中展示，論文數據顯示，替爾泊肽與司美格魯肽相比，在減輕體重和縮小腰圍方面效果顯著更佳。

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核心數據披露

該研究是一項為期 72 周的 3b 期公開透明隨機對照試驗，針對 751 名無 2 型糖尿病的肥胖成年患者展開。受試者以 1:1 比例隨機分為兩組，分別接受每周一次的皮下注射治療：

· 替爾泊肽組：采用個體化最大耐受劑量（10mg 或 15mg）

· 司美格魯肽組：采用臨床推薦最大劑量（1.7mg 或 2.4mg）

主要觀察指標為 72 周時體重變化百分比，次要指標包括不同減重梯度（≥10%、15%、20%、25%）的人群比例及腰圍變化。

核心療效數據

（一）體重管理效果

替爾泊肽與司美格魯肽對體重

替爾泊肽與司美格魯

肽對腰圍

· 整體減重：替爾泊肽組平均減重 20.2%（約 22.8 公斤），顯著優于司美格魯肽組的 13.7%（約 15.0 公斤）。

· 腰圍改善：替爾泊肽組平均腰圍縮小 18.4 厘米，較司美格魯肽組（13.0 厘米）多減少 5.4 厘米。

（二）減重達標率對比

同時，替爾泊肽組在各減重梯度的達標率均顯著高于對照組：

· 減重≥10%：81.6% vs 60.5%（優勢比 1.35）

· 減重≥15%：64.6% vs 40.1%（優勢比 1.61）

· 減重≥20%：48.4% vs 27.3%（優勢比 1.77）

· 減重≥25%：31.6% vs 16.1%（優勢比 1.96）

· 減重≥30%：19.7% vs 6.9%（優勢比 2.86）

研究結論

在無糖尿病的肥胖患者中，每周一次的替爾泊肽治療（10-15mg）在 72 周時展現出顯著優于司美格魯肽（1.7-2.4mg）的體重控制效果，且安全性特征與現有 GLP-1 受體激動劑類藥物一致。

但其實該結論早于 2024 年 12 月 4 日公布，此前，禮來公司在官網上就直接以“頭對頭研究顯示禮來替爾泊肽減重效果優于司美格魯肽”作為新聞稿標題，力證替爾泊肽在減肥效果上要好過司美格魯肽。

當時公布的 SURMOUNT-5 試驗頂線結果與本次披露的數據實際屬于同一臨床試驗的不同階段公布，最終核心結果一致，未發現顯著差異。

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替爾泊肽的研發之路

自1902年腸促胰素被發現后，GIP和GLP-1這兩種腸促胰素激素相繼被發現。

GLP-1受體激動劑雖具有降糖、減重等作用，但單獨激活GLP-1受體在某些患者群體中效果有限。研究發現，GIP和GLP-1在調節血糖和體重方面具有協同作用，且天然GIP序列在糖尿病治療中的潛在價值尚未被充分挖掘，這為禮來公司研發替爾泊肽提供了一個契機。

在藥物分子設計上，禮來以人體天然 GIP 的氨基酸序列為起點，保留了GIP自身的關鍵氨基酸作為“紐扣”，這些紐扣能確保衣服的基本功能。

同時，引入艾塞那肽的氨基酸作為“裝飾”，使衣服能同時適應兩種“氣候”（激活兩種受體）。接著，在容易“磨損”的位置（第2位和第13位）換上特殊的“加固紐扣”（非編碼氨基酸α氨基異丁酸），給衣服穿上“保護衣”，讓它不易被體內的“剪刀”（二肽基肽酶Ⅳ）剪壞，從而延長了“使用壽命”（作用時間）。

其次，還在衣服上縫了一個“小背包”（連接長鏈脂肪酸），這個背包能和血液中的“交通工具”（白蛋白）結合，讓藥物在體內停留更久，最終，禮來做到了讓替爾泊肽的半衰期延長至適合每周注射一次的水平，大大提高了患者用藥的便利性。

最后，禮來公司采用了 “固液結合” 的創新方法，終于構建出完整的替爾泊肽分子：先通過“液相合成法”（一種在液體環境中拼圖的方法）把幾個小塊拼好，這幾個小塊就是短肽片段；再用“固相合成法”（一種把拼好的小塊固定住的方法），把這幾個小塊精準地拼接起來，最終拼出完整的替爾泊肽分子——這種方法既發揮了“液相合成法”拼小塊的靈活性，又利用了“固相合成法”拼接的精準性和方便性。

至此，藥物核心顯現，剩下的便是各種驗證。

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下一步計劃

禮來公司為鞏固在代謝疾病領域的領先地位，圍繞替爾泊肽制定了涵蓋多維度的下一步發展規劃。

在適應癥擴展方面，禮來基于 SUMMIT 試驗中替爾泊肽可降低射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者 38% 心衰事件風險的數據，已向監管機構提交該適應癥的上市申請；同時計劃在 2026 年第四季度完成替爾泊肽用于阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的研究，以驗證其在呼吸系統疾病中的應用潛力。

針對代謝疾病，禮來正針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、慢性腎臟病（CKD）等 8 種疾病開展超 140 項臨床研究，其中NASH 的 II 期試驗預計 2025 年下半年公布數據，重點評估對肝纖維化的改善效果，此外還啟動了替爾泊肽在斑塊狀銀屑病（PSO）和阿爾茨海默病等非代謝疾病領域的早期研究，探索其通過調節 GLP-1/GIP 通路發揮抗炎和神經保護的潛力。

劑型創新上，禮來正加速推進口服小分子 GLP-1 藥物 Orforglipron 的上市進程，該藥物在體重管理和糖尿病治療中療效與注射劑相當且無需飲食限制，公司計劃 2025 年底前提交體重管理適應癥的上市申請，2026 年提交糖尿病適應癥申請，以填補口服 GLP-1 市場空白；同時正在開發每月一次的替爾泊肽緩釋劑型，通過新型脂質體包裹技術將半衰期延長至 28 天，目前該長效制劑已進入 I 期臨床試驗，目標是通過減少注射頻率提升患者依從性。

聯合療法開發方面，禮來于 2024 年 10 月啟動了替爾泊肽與 ActRII 抗體 Bimagrumab 聯用的 II 期試驗，旨在評估二者協同增肌減脂的效果，基于 Bimagrumab 單藥 IIa 期數據顯示的脂肪減少 20.5%、肌肉增加 3.6% 且停藥后體重反彈較少的優勢，2025 年新增兩項臨床試驗探索共劑型方案及在糖尿病患者中的應用，預計 2026 年公布初步結果；另一項針對胰淀素受體激動劑 Eloralintide 與替爾泊肽聯用的 I 期試驗，重點解決 GLP-1 類藥物常見的停藥后體重反彈問題，該試驗預計 2025 年 3 月完成，目標是通過抑制胰淀素信號增強飽腹感并減少肌肉流失。

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又迎正面對決

有趣的是，禮來的口服 GLP-1 藥物Orforglipron又將與諾和諾德的口服型司美格魯肽（Rybelsus）面對面進行對決。

2023 年，諾和諾德曾披露其口服型 Wegovy（司美格魯肽減重適應癥）Ⅲ 期臨床數據，但出于市場策略考量暫緩了新藥上市進程。進入 2024 年 4 月 17 日，禮來制藥率先公布旗下口服小分子 GLP-1 受體激動劑 Orforglipron 的關鍵研究成果，并明確表示計劃在當年年底前向全球主要藥品監管機構提交該藥物用于體重管理適應癥的注冊申報。

禮來的這一動作可能刺激到了諾和諾德，促使其迅速調整節奏，在其聲明發布后僅 4 天，即 4 月 21 日，諾和諾德宣布已向美國食藥監局（FDA）正式遞交口服 Wegovy 的減重適應癥上市申請。5 月 2 日最新動態顯示，FDA 已正式受理該申請，按照審批流程預計將于 2025 年第四季度完成最終審評。

Orforglipron（禮來）

作為全球首個進入 III 期臨床的非肽類 GLP-1 藥物，Orforglipron 通過小分子化學結構直接激活 GLP-1 受體，無需依賴肽類藥物的復雜蛋白質結構，也不需要添加滲透促進劑（如 SNAC）。其最大優勢是用藥便利，可在任意時間服用，無需空腹或飲食限制，每日一次口服即可維持穩定血藥濃度，半衰期約 12 小時，通過肝臟代謝，避免了肽類藥物常見的腎臟清除負擔。

療效上，III 期試驗顯示，最高劑量 36mg 組 40 周平均減重 7.9%（7.3kg），血糖控制方面使糖化血紅蛋白（A1C）降低 1.5%，65% 患者 A1C 降至 6.5% 以下，但尚未公布心血管保護相關數據。副作用以輕中度胃腸道反應為主（腹瀉 26%、惡心 16%），未出現肝毒性，且小分子結構可能降低免疫原性風險。

市場策略聚焦糖尿病與肥胖基礎治療，探索脂肪肝（NASH）等新適應癥，合成工藝簡單，預計定價約 650 美元 / 月，低于同類藥物，目標覆蓋中低收入市場。

口服型司美格魯肽（Rybelsus，諾和諾德）

作為注射用司美格魯肽的口服版本，其本質仍是肽類藥物，需依賴滲透促進劑 SNAC 輔助吸收，生物利用度僅 0.4%-1%，且用藥限制較多，需空腹服用并在服藥后 30 分鐘內禁食，影響患者依從性。代謝路徑與注射劑一致，通過激活 GLP-1 受體調節血糖，長期使用可能面臨肽類藥物共有的免疫原性風險。

療效顯著優于 Orforglipron，50mg 劑量組 68 周平均減重 17.4%（18.3kg），接近注射劑型 Wegovy 的 15.3%，且 SOUL 試驗證實可降低心血管事件風險 14%，具備明確的心血管保護證據，更適合合并心血管疾病的患者。副作用以輕中度胃腸道反應為主，安全性與注射劑一致。

寫在文末

減肥市場格局是否會再起波瀾？是先發老大哥牢牢坐住寶座，亦或是挑戰者一劍將舊 “皇” 斬于馬下...不論如何，能夠使人類健康水平提高，就是好的。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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