《AHM》上海交通大學朱亞琴/楊馳/陳玉潔：“三重定制”的藥物-器械復合水凝膠鎮痛系統！

2025年7月，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院的朱亞琴、楊馳聯合上海交通大學材料科學與工程學院陳玉潔等，在 Advanced Healthcare Materials 上發表了題為《Triple-Tailored Analgesic Hydrogel System Targeting ADAM17 in Orofacial Inflammatory Pain》的研究。該研究針對口面部炎性痛（OFP）治療的臨床難點，開創性地提出并構建了一種“三重定制”的藥物-器械復合鎮痛系統。研究首先鑒定出ADAM17是OFP的一個全新有效治療靶點，并驗證了其抑制劑TAPI-1的鎮痛效果。為克服藥物作用時間短的局限，團隊通過精巧的三步策略設計了一種長效緩釋水凝膠：第一步，基于藥物分子結構，通過化學修飾水凝膠基質（透明質酸與明膠），實現藥物與凝膠的穩定化學鍵合；第二步，優化水凝膠的流變學特性，使其能夠通過注射輕松給藥于復雜的口面部組織；第三步，引入定制的、孔徑與藥物分子匹配的空心介孔二氧化硅納米顆粒作為“藥物倉庫”，進一步延長釋放時間。最終構建的系統能在局部維持長達7天的有效藥物濃度，與疼痛炎癥周期完美匹配，為精準、長效的疼痛管理提供了全新的轉化醫學范例。

Yi, Y., Wu, Y., Xu, Y., Han, Z., Wang, Y., Gong, J., Hu, Y., Mai, X., Sheng, W., Li, J., Chen, Y., Yang, Z., & Zhu, Y. (2025). Triple-Tailored Analgesic Hydrogel System Targeting ADAM17 in Orofacial Inflammatory Pain. Advanced Healthcare Materials, 2501440.https://doi.org/10.1002/adhm.202501440

【研究背景】

口面部炎性痛（OFP）因其高發病率、多樣的病因和復雜的病理生理機制，給患者帶來持續不適，嚴重影響生活質量，其治療極具挑戰性。目前臨床上常用的非甾體抗炎藥、阿片類藥物等全身性治療手段，常伴有胃腸道不適、藥物依賴及脫靶效應等顯著副作用。因此，尋找新的鎮痛靶點并開發能實現局部、長效給藥的新型藥物遞送系統，以最大限度減少全身用藥的不良反應，是當前亟待解決的臨床問題。

盡管已有針對Nav1.7、TRPV1、TNF-α等靶點的藥物，但脫靶效應和療效不足的問題依然存在。ADAM17（一種去整合素和金屬蛋白酶）作為一種關鍵的炎癥調節分子，參與了腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種炎癥介質的剪切和釋放，但在OFP中的作用尚未被探索。同時，現有的局部給藥方式（如透皮貼劑、神經阻滯）往往存在藥物滲透不足、作用時間短等局限性。水凝膠等新型生物材料為藥物的定點、可控釋放帶來了希望，但傳統的水凝膠系統仍難以完全滿足OFP這種復雜疼痛狀況的臨床需求。

本研究首次提出將ADAM17作為OFP治療的新靶點，并驗證了其小分子抑制劑TAPI-1的有效性。在此基礎上，研究團隊通過一個精密的“三重定制”步驟，將藥物發現與材料科學相結合，開發了一種全新的鎮痛水凝膠系統。該系統不僅通過化學鍵合與納米顆粒封裝技術實現了藥物的超長時程控制釋放，還對凝膠本身的物理特性進行了優化，使其完美契合口面部局部注射的臨床應用需求，旨在為OFP的治療提供一種高效、安全且便捷的解決方案。

【結果速覽】

• ADAM17在口面部炎性痛小鼠模型中的表達模式

• ADAM17抑制劑TAPI-1在OFP中的鎮痛效果驗證

• 可定制的雙重緩釋水凝膠的開發與表征

• 三重定制水凝膠系統的體外/體內生物相容性及體內緩釋性能

• 定制化鎮痛水凝膠對口面部疼痛的功能性評估

• ADAM17在OFP模型中的鎮痛機制探索

圖 1： 在CFA誘導的口面部炎性痛模型中，ADAM17在三叉神經節感覺神經元中表達上調且主要與CGRP共定位

A) 該圖展示了通過完全弗氏佐劑（CFA）誘導口面部炎性痛（OFP）模型，并采用Von Frey測試和面部梳理行為進行量化的實驗流程。B) 機械異常痛在注射后第3-7天達到峰值。C) 以面部梳理行為為指標的自發性疼痛在第1-7天之間增加。D,E) 蛋白分析顯示ADAM17的表達與行為學數據相關。F-I) 免疫熒光顯示，在CFA處理小鼠的三叉神經節（TG）中，ADAM17的表達顯著增加，并且主要與CGRP陽性的神經元共定位。

圖 2： 靶向ADAM17的小分子抑制劑TAPI-1可減輕機械異常痛和腦干傷害性信號

A) 該圖描繪了皮下注射CFA并腹腔注射TAPI-1的實驗時間線。B) Western blot分析顯示，TAPI-1能有效降低ADAM17和TNF-α的蛋白水平。C) 行為學數據顯示了TAPI-1的有效鎮痛窗口（注射后30分鐘至6小時）。D) 體外細胞毒性試驗證實了TAPI-1在1-10 μM濃度范圍內的安全性。E,F) 疼痛行為測試證實了TAPI-1的鎮痛效果。G-I) TAPI-1治療后，腦干三叉神經脊束核（Sp5c）中的c-Fos表達減少。J) 該圖示意了ADAM17可作為OFP治療的新靶點。

圖 3： 三重定制緩釋水凝膠（HHGA水凝膠）的結構

A) 該圖展示了TAPI-1的結構式。B) 展示了透明質酸（HA）分子修飾為攜帶醛基的透明質酸衍生物（HAALD）及其結構式。C) 示意了TAPI-1與HAALD之間以及氨化明膠（AGel）與HAALD之間的希夫堿（Schiff base）反應。D) 示意了裝載TAPI-1的二氧化硅納米顆粒（SiO2 NPs）。E) 展示了將水凝膠注射到小鼠體內的示意圖。F) 概述了HHGA水凝膠的組成成分。

圖 4： 定制流程的第一步和第二步：水凝膠的化學表征與性能優化

A) 該圖展示了TAPI-1與HAALD之間的希夫堿反應。B) FT-IR光譜圖和 C) 1H NMR核磁共振氫譜圖證實了TAPI-1、HAALD及兩者反應產物和HHGA水凝膠的化學結構。D) 掃描電鏡（SEM）圖像展示了HA-明膠水凝膠、HAALD-AGel水凝膠、HHGA水凝膠以及HHGA中二氧化硅納米顆粒的微觀形貌。E) 流變學性質分析顯示了不同HAALD和AGel含量的水凝膠的力學性能。F) 恒定力下的注射性能測試評估了HHGA水凝膠的可注射性。

圖 5： 定制流程的第三步：納米顆粒的制備與藥物緩釋性能

A) 該圖展示了二氧化硅納米顆粒（SiO2 NPs）的制備及TAPI-1的裝載過程。B) 展示了自制載藥空心介孔二氧化硅納米顆粒的透射電鏡（TEM）和能量色散X射線光譜（EDS）圖像。C) 展示了商用載藥樹枝狀介孔二氧化硅納米顆粒的TEM和EDS圖像。D) 氮氣吸附-脫附等溫線和 E) 孔徑分布圖分析了兩種SiO2 NPs的孔隙結構。F) 載藥水凝膠的緩釋曲線對比了不同配方的體外藥物釋放性能。

圖 6： 鎮痛水凝膠系統的體外/體內緩釋性能和生物相容性

A-F) HE染色和免疫組化（IHC）測試證實，皮下注射部位無顯著炎癥反應。G) CCK-8實驗證明了HHGA水凝膠在不同濃度下均具有良好的生物安全性。H,J) 體內釋放曲線顯示，藥物可持續緩慢釋放超過7天。C1代表HA-明膠水凝膠+TAPI-1，C2代表HAALD-AGel水凝膠+TAPI-1，T代表完整的HHGA水凝膠系統。I,K) 活/死細胞染色實驗也證明了其高度的生物安全性。

圖 7： 定制化水凝膠對口面部疼痛的鎮痛效果評估

A) 該圖展示了模型建立和單次施用定制水凝膠的實驗流程。B) 蛋白分析證明，水凝膠能有效降低ADAM17和TNF-α的表達水平。C,D) 疼痛行為測試顯示了定制水凝膠系統的鎮痛效果。E-G) 雙重免疫熒光分析揭示，在測試組中，三叉神經節神經元和CGRP+神經元中的ADAM17表達均降低。H-J) 該定制水凝膠系統能夠減少腦干中的神經元激活。

圖 8： ADAM17通過改變對炎癥反應和神經元興奮性至關重要的基因表達來發揮作用

A) Venn圖顯示了對照組和測試組之間基因的重疊和特異性。B) 火山圖展示了三叉神經節樣本間的差異表達基因（DEGs）。C) 熱圖展示了兩組中DEGs的mRNA表達模式。D,E) GO富集分析顯示DEGs參與了免疫反應和離子轉運。F,G) GSEA分析表明感覺神經元和炎癥基因集發生了系統性變化。H) KEGG通路分析突出了在神經活性配體-受體相互作用和突觸信號傳導中的關鍵過程。I) 熱圖展示了兩組間離子通道相關基因的表達變化。