《自然·通訊》微環境反饋調節水凝膠作為活性傷口愈合材料！

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背景介紹

生理和病理過程中，微環境及相關參數通常呈現動態時序變化。例如，傷口pH值會隨愈合階段發生演變，血糖水平(BGL)既遵循晝夜節律又在糖尿病治療中動態波動。因此，使治療策略與這些微環境變化相協調以實現實時調控，已成為精準醫療的關鍵要點之一。這亟需開發能隨體內微環境變化發生動態轉變的適應性調控生物材料。

受生物體系動態非平衡特性的啟發，具有時序響應、自適應和交互功能的水凝膠近期蓬勃發展，不僅引發重大研究興趣，更為新一代智能生物材料開辟了前景。過去十年間，研究者通過化學/物理燃料驅動策略，構建了具有動力學不對稱能量輸入/反饋特性且可時序編程的動態水凝膠材料。這類動態水凝膠通常整合了兩種動力學迥異的反應路徑：燃料驅動活化與反饋驅動失活。在燃料供給下，凝膠前體發生活化并自組裝形成水凝膠態；同時燃料被持續消耗（或失活），導致前體組裝傾向降低并最終引發凝膠解體。該系統由此在瞬態凝膠組裝態與解離初始態之間切換，實現自主、時序依賴的適應性行為。盡管仿生水凝膠已取得豐碩成果，但能實現微環境適應-交互-調控一體化的動態水凝膠生物材料仍鮮有報道。

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設計思路

針對糖尿病傷口這一臨床難題——其復雜的傷口微環境使其成為生物材料研究的理想模型——本研究設計了一種血糖響應性動態水凝膠作為微環境反饋調節敷料。該交互式動態水凝膠基于pH敏感性亞胺希夫堿交聯網絡，負載葡萄糖氧化酶(GOx)/過氧化氫酶(CAT)酶對，能夠根據糖尿病傷口血糖波動發生動力學不對稱的溶膠-凝膠循環(圖1A)?；诼詡诖驳膲A性環境，該水凝膠以堿性pH為燃料實現原位成型并封閉創面。凝膠形成后，封裝的GOx持續消耗局部血糖并產生葡萄糖酸，通過裂解亞胺希夫堿交聯網絡逐漸解離水凝膠，從而形成反饋回路(圖1B)。釋放的GOx進一步消耗傷口床葡萄糖，導致微環境血糖水平下降。這一過程依次阻斷凝膠酸化/降解與GOx釋放的級聯反應，避免血糖和pH的持續降低(圖1B)，最終實現傷口"穩態"血糖與pH值，為糖尿病傷口組織修復提供最優微環境。實驗結果顯示，采用這種微環境反饋調節水凝膠敷料治療的I型糖尿病小鼠，其傷口愈合顯著改善(圖1C)，充分展現了該材料作為未來治療范式的臨床應用潛力。

圖1.OSA-GEL@GC水凝膠的制備示意圖及其對糖尿病傷口愈合的影響

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文章要點

圖2. 水凝膠敷料的化學性質和力學表征

圖3. 水凝膠的體外分析

圖4. OSA-GEL@GC水凝膠敷料體內傷口微環境動態調節及糖尿病傷口愈合效果評價

圖5. 傷口愈合過程中的血管生成和血管化分析

圖6. OSA-GEL@GC水凝膠對減輕小鼠傷口炎癥的評價

圖7. OSA-GEL@GC水凝膠處理HUVEC的批量RNA測序結果

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文章總結

本研究開發了一種用于治療糖尿病傷口的微環境反饋調控水凝膠。該動態水凝膠敷料通過精妙設計的pH依賴性燃料/抗燃料反饋回路和葡萄糖氧化酶（GOx）的微環境適應性釋放機制，能夠維持傷口部位血糖水平和pH值的動態平衡，從而創造有利于組織修復的微環境。實驗結果表明，所開發的水凝膠在加速I型糖尿病傷口愈合方面表現出卓越功效，具體表現為：促進血管快速新生、實現完整上皮再生、增加膠原沉積、減輕炎癥反應，并能促使巨噬細胞由促炎表型向抗炎表型極化。這種基于生物信號交互反饋機制開發的水凝膠為構建原型活體生物材料提供了新思路，在臨床應用中展現出巨大潛力。

在本體系中，封裝于OSA-GEL@GC水凝膠中的GOx通過持續消耗局部血糖并產生葡萄糖酸，逐步解離希夫堿交聯網絡，從而引發水凝膠力學性能的動態變化。已有研究表明，水凝膠剛度主要通過調控細胞增殖期活動來影響傷口愈合。此外，具有可降解交聯網絡的水凝膠能夠促進細胞鋪展、遷移及促血管生成細胞因子的分泌，這對傷口愈合至關重要。因此，力學性能（如剛度）和降解特性是設計合成水凝膠傷口敷料時需要重點考量的兩個關鍵參數。在后續研究中，我們將系統探究這種動態水凝膠的剛度和降解特性對傷口愈合過程中細胞行為調控的作用機制。

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聲明

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論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-60858-3#Fig3

來源：李強課題組