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手術治療局限性日益凸顯，NF1-PN的治療將走向何方？

引言

Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發病率約為1/3000[1]。30%~50%的NF1患者會出現叢狀神經纖維瘤（PN），通常在患兒出生時或出生后不久出現，瘤體生長迅速，每年中位增長率為15.9%[2]，可廣泛累及多系統，導致疼痛、畸形、功能障礙等嚴重癥狀。

長期控制、改善癥狀、縮小瘤體是NF1-PN的治療目標，過去NF1-PN的治療選擇有限，僅限于手術[1]，但隨著對疾病認識的深入和患者對長期預后需求的提升，手術治療在適用范圍和長期療效上的局限性逐漸凸顯。在今年6月21～24日在美國華盛頓召開的2025年全球神經纖維瘤病（NF）大會上，多項研究揭示了在NF1-PN診療現狀中的手術局限性，這一疾病亟需更多可選的治療方案。

從中國真實世界研究看NF1-PN手術切除的局限性：復發率高，療效難持久

神經纖維瘤是一類良性的施萬細胞腫瘤，其中PN沿神經叢生長，并可涉及多個神經束和分支，多為先天性，隨年齡增長而逐漸增大，可累及頭頸部、眶內、四肢、胸腹盆腔、脊椎椎管內及神經根、周圍神經等部位[3]。從PN的生長特征可知，對其采取手術切除的方式將存在難以完全切除、易損傷神經或重要組織導致術后功能障礙并發癥的難點。

根據切除瘤體的比例，手術方式可分為完全/近全切除（>90%）、次全切除（50%~90%）和姑息性部分切除（<50%）[1]。既往一項回顧性系列研究表明，只有15%的病例可以實現腫瘤完全切除[4]。多數患者因腫瘤位置特殊（如頭頸部、深部組織）或浸潤范圍廣，只能接受次全切除或部分切除，但是在接受部分或次全切除的患者中，43%發生PN再生長，5%~18%的患者出現永久性后遺癥（主要是神經系統）[5]。

上述數據均來自國外，今年NF大會上我國學者發布了PROMISE研究，旨在明確中國人群中NF1的流行病學特征及臨床表型，并闡明PN的臨床特征及治療模式[6]。該項回顧性研究納入包括2019年1月至2024年5月期間就診于5家醫院的共2277例NF1患者。其中51.08%（1163/2277）的NF1患者會發生PN，PN診斷時患者的中位年齡為14歲，其中頭頸部（51.5%）是PN最常見的位置。觀察結果顯示：

手術切除率低，僅少數患者受益

在1163例NF1-PN患者，僅265例曾接受過手術治療，其中43.85%為部分切除，28.42%為次全切除，完全切除率僅27.69%。接受手術的患者(n=265)平均手術次數為1.14， 提示部分患者接受了2次及以上手術。

術后復發率高，疾病進展難以遏制

對接受手術的NF1-PN患者進行隨訪后顯示，基于無進展生存期（PFS）提示，50%部分切除患者2年內出現疾病進展，即使是完全切除，仍有50%完全切除患者4年內出現疾病進展。

本次NF大會上發布的另一項病例報告報道了1例頸部PN術后復發案例，該名3歲枕頸區PN進行性增大患兒接受手術切除，切除范圍達95%以上，術后定期行影像學隨訪，隨訪時間超過五年。結果顯示，術后4個月首次隨訪檢查時即發現患兒頸部PN顯著進展，呈進行性增大，術后不同時間點的影像學檢查均顯示頸部叢狀神經纖維瘤呈進行性增大（圖1）[7]。

圖 1 A.術前MRI顯示頸部巨大腫瘤；B.術后3天MRI顯示腫瘤已基本切除；C.術中切除的腫瘤標本；D.術后4個月MRI顯示腫瘤復發/疾病進展；E.術后28個月MRI顯示腫瘤進行性增大；F.術后50個月MRI顯示腫瘤持續增大

該病例報道還描述了另外2例頸部PN患兒接受靶向藥物司美替尼治療的經過，開始服藥后約每4個月行一次頸部MRI掃描進行隨訪。隨訪中觀察到1例患兒腫瘤瘤體逐漸縮小，另1例患兒腫瘤基本維持穩定。作者認為對于頸部PN，手術切除與靶向藥物治療均顯示出療效，但考慮到兒童期腫瘤生長迅速且術后較高的復發概率，靶向藥物治療或手術聯合靶向藥物的綜合方案可能是更為合理的治療選擇[7]。

另一項于2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發布的研究則報道了另一種MEK1/2抑制劑luvometinib在NF1-PN患兒中的有效性和安全性的中期研究報告，該研究納入19例NF1-PN患兒，中位隨訪時間8個月（范圍2~14個月）。經治后42%（8/19）的患者（29.9%-59.6%）腫瘤體積減少達20%，1例患者（5%）因疾病進展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例（36.8%）患者未達到“腫瘤縮小20%”的目標（5%~18.6%）。最常見的不良反應為白蛋白降低（11例）、無癥狀肌酸激酶升高（8例）、皮疹（8例），除1例3級（CTCAE 5.0）不良事件腫瘤外，無其他3級以上不良反應或嚴重不良反應。該研究表明該藥物在NF1-PN患兒中具備一定療效，未來仍需開展更多研究評估其有效性和長期不良反應[8]。

注：若涉及具體藥物使用，請參考相關藥物說明書，阿斯利康公司不建議您將產品超說明書使用。

結語

綜上可知，手術切除對于NF1-PN而言存在病變難以完全切除、術后疾病進展等局限性。同時由于瘤體大多邊界不清，無包膜且血供豐富，術中出血多導致手術難度大，部分患者術后還可能出現出血、血腫、感染，神經相關癥狀(包括術后感覺障礙或顱內壓增高癥狀)， 結膜脫垂、水腫/上瞼退縮、閉合不全等并發癥[9]。探索新的治療方案成為疾病管理的重要方向，靶向藥物提供了新的治療思路。

后續我們將陸續報道更多2025NF大會上公布的精彩研究，未來隨著臨床研究的深入與真實世界數據的積累，期待靶向藥物能與手術治療形成協同，為不同階段的 NF1-PN 患者提供個體化方案 —— 從無法手術時的一線干預，到術后輔助治療以降低復發風險，最終實現 “控制疾病進展、保留功能、提升生活質量” 的核心目標，讓更多 NF1-PN 患者擺脫疾病的桎梏，走向更有質量的生活。

參考文獻：

[1] 中華醫學會整形外科分會神經纖維瘤病學組.叢狀神經纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫學雜志, 2025, 105(05):331-345.

[2] Gross AM et al. Neuro Oncol. 2018;20(12):1643-1651.

[3] 中國罕見病聯盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協作組.Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南 (2023版)[J].罕見病研究,2023,2(2): 210-230．

[4] Needle MN, et al. J Pediatr. 1997; 131(5):678–682.

[5] Michael J Fisher, et al. Neuro Oncol. 2022;24(11):1827–1844.

[6] 2025 Global NF Conference Abstract Book; P5476

[7] 2025 Global NF Conference Abstract Book；P5137

[8] Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

[9] 王薇，等. 中華整形外科雜志,2024,40(2): 169-178

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